Ттх ваз 2109: ВАЗ-2109/21093 «Спутник» автомобиль с кузовом хэтчбэк — Каталог К.В.Х.

Содержание

ВАЗ-2109/21093 «Спутник» автомобиль с кузовом хэтчбэк — Каталог К.В.Х.

По материалам С. Доброва, Ю. Овчинникова, Г. Ковалевского и А. Павленко.

 В конце 1986 года семейство переднеприводных ВАЗов получило пополнение: вслед за 3-дверным хэтчбеком ВАЗ-2108 завод освоил производство его 5-дверного собрата ВАЗ-2109. Ранее советская автомобильная промышленность не выпускала модификаций базовой модели с разным количеством боковых дверей.

С точностью до наоборот

 Появление первого отечественного серийного переднеприводника веха в истории Волжского автозавода и всего советского автопрома. Символично, что начало производства ВАЗ-2108 совпало со знаменательной датой, отмечавшейся в ноябре 1984 года, 60-летием автомобильной промышленности СССР. А двумя годами позже с главного конвейера ВАЗа сошла опытно-промышленная партия из 159 автомобилей ВАЗ-2109 5-дверных хэтчбеков на базе «восьмерки». Новая «девятка», унаследовавшая все технические инновации «старшей сестры», сразу же завоевала признание автолюбителей: ее конкурентным преимуществом было «правильное» количество дверей.

И все-таки первой на конвейер попала 3-дверная модификация. Почему? Ведь в стране, где личный автомобиль считался роскошью, а на плечи счастливых обладателей собственных авто ложились транспортные проблемы их родственников и знакомых, потребностям автолюбителя в наибольшей степени отвечал классический 3-объемный седан.

 На протяжении десятилетий все серийные легковые автомобили в СССР выпускались именно с таким кузовом. Более практичные универсалы, производившиеся небольшими партиями, поступили в свободную продажу только в конце 60-х годов и оставались страшным дефицитом. О других типах кузова и речи не было: руководители автозаводов даже не пытались экспериментировать, справедливо полагая, что проекты таких машин не встретят поддержки «в верхах». Однако в случае с «восьмым» семейством все вышло с точностью до наоборот.

 В конце 70-х годов Европу захлестнула мода на хэтчбеки. И вазовцы, стремясь идти в ногу со временем, при проектировании новой модельной линейки включили в нее помимо традиционного седана и совершенно новые для советской промышленности 3- и 5-дверные хэтчбеки. Появление на внешнем рынке нового автомобиля, созданного с учетом мировых тенденций, должно было упрочить экспортные позиции ВАЗа.

 В Минавтопроме пыл тольяттинских инженеров несколько охладили, посчитав невозможным профинансировать постановку на конвейер всех трех моделей. Реально было высвободить лишь одну нитку заводского конвейера для сборки двух унифицированных модификаций. «Счастливчиками» оказались хэтчбеки, имевшие максимальное количество общих кузовных деталей, В качестве базового варианта была выбрана более дешевая 3-дверная модель, а спустя два года к ней присоединилась 5-дверная. Седан ВАЗ-21099 удалось запустить в серию лишь в конце 1990 года. Впрочем, эта задержка в какой-то мере оказалась на руку заводу: если бы седан появился одновременно с хэтчбеками, он непременно составил бы им конкуренцию. Ажиотажный спрос на ВАЗ-21099 — лишнее тому подтверждение.

Свое лицо

 Несмотря на идентичные габаритные размеры и общую стилистику, «восьмерка» и «девятка» получились концептуально разными автомобилями. Непривычно широкие двери и массивная центральная стойка ВАЗ-2108 вносили в облик машины «спортивную нотку». На ВАЗ-2109 ширину передних дверей уменьшили с 1264 до 1025 мм, за счет чего дизайнерам удалось вписать в боковину кузова задние двери шириной 885 мм. В дизайне «девятки» еще угадывалась стремительность линий, однако «спортивность» ушла на второй план, уступив место практичности. По сравнению с «восьмеркой» ВАЗ-2109 немного потяжелел с 900 до 915 кг.

 К моменту запуска в серию ВАЗ-2109 у заводчан появилась возможность внести коррективы в конструкцию переднеприводной платформы. В январе 1987 года ВАЗ освоил производство бензобаков из пластмассы — значительно более легких и простых в изготовлении, чем стальные. Обе модели семейства комплектовались и пластмассовыми, и стальными бензобаками. Правда, позже от пластмассовых баков отказались из-за проблем с проницаемостью паров топлива. На «девятке» нашел применение и новый привод сцепления беззазорного типа, обеспечивавший четкое выключение сцепления.

 За счет новых деталей и систем повысилась безопасность автомобиля. В стандартную комплектацию ВАЗ-2109 вошли задний стеклоочиститель и стеклоомыватель, а объем бачка омывающей жидкости увеличился вдвое. На всех «девятках» был установлен гидрокорректор фар, часть машин комплектовалась щеточным фароочистителем.

«Похудевшая» центральная стойка кузова заставила конструкторов искать новое место для дефлекторов вытяжной вентиляции. На ВАЗ-2109 ранних лет выпуска небольшие решетки были расположены в нижнем углу неподвижных окон боковин. С1991 года от наружных дефлекторов отказались ради унификации хэтчбека с седаном ВАЗ-21099. Боковые окна седана были меньше, поэтому вентиляционные решетки разместили в торцах задних дверей. Это же решение применили и на ВАЗ-2109, а отказ от наружных решеток позволил чуть увеличить размер окон.

Спорный момент

 В 1989 году заводчане приступили к первой модернизации ВАЗ-2109, растянувшейся на несколько лет. В течение этого времени мотористы освоили массовое производство 1,5-литрового двигателя ВАЗ-21083, а дизайнеры слегка облагородили переднюю часть кузова. Рестайлинг внешности заключался в переходе от «коротких» передних крыльев к «длинным». Самым спорным элементом в дизайне моделей «2108» и «2109» была так называемая маска передка довольно сложная по своей форме кузовная деталь, примыкавшая к капоту и передним крыльям. Составной частью маски являлся клюв выступающая вперед облицовка радиатора. По краям этой затейливой конструкции разместились блок-фары. Подобное нагромождение не прибавляло автомобилю элегантности, а отчетливые линии сопряжения облицовки с крыльями просто резали глаз. Еще на стадии подготовки к производству ВАЗ-2108 пресловутая маска вызвала недовольство кузовщиков. По их мнению, заходящая наверх облицовка задавала очень жесткие параметры для установки капота. Критику не приняли во внимание, однако жизнь доказала правоту инженеров-кузовщиков, и изменения пришлось вносить уже в ходе производства. Отказавшись от маски, конструкторы смогли удлинить передние крылья и капот, тем самым заметно «омолодив» внешность автомобиля. Место неказистого клюва заняла новая решетка с двумя продольными полосами в массивном обрамлении.

Позже ее сменил вариант из трех широких полос без какой-либо оправы.

 Эпопея с «наращиванием крыльев» совпала с внедрением 70-сильного двигателя ВАЗ-21083 наиболее мощного мотора, предусмотренного для «восьмого» семейства. Технические данные 1,5-литрового двигателя были обнародованы еще в 1987 году одновременно с презентацией ВАЗ-2109, однако серийный выпуск, как водится, запаздывал. Вкупе с 1,5-литровым мотором на автомобиль устанавливалась 5-ступенчатая коробка передач (впервые в истории отечественных легковых автомобилей) и главная пара с измененным отношением 3,7 против 3,9. Оснащенные таким силовым агрегатом «девятки» получили индекс ВАЗ-21093.

 В течение 1989-1990 годов с конвейера сходили «девяносто третьи» со старым оформлением передка маской и «короткими» крыльями. С запуском в серию в конце 1990 года седана ВАЗ-21099 «длинные» крылья начали устанавливать и на ВАЗ-21093. Окончательный переход на рестайлинговый вариант завершился лишь к середине 90-х годов, когда из линейки моторов были исключены двигатели объемом 1,1 и 1,3 л, а 1,5-литровый мотор стал оснащаться системой впрыска топлива.

 Уже в 1988 году ВАЗ-2109 занял лидирующие позиции в семействе, потеснив ВАЗ-2108 в процентном соотношении выпущенных автомобилей. ВАЗ-2109 «Спутник» стал 11-миллионным (23 февраля 1988 года) и 12-миллионным (6 июля 1989 года) автомобилем, выпущенным Волжским автозаводом.

От Москвы до Лиссабона

 Одним из самых ярких моментов биографии ВАЗ-2109 стал трансъевропейский марафон Москва-Лиссабон, организованный журналом «За рулем» в сентябре 1988 года.

 История этого необычного автопробега началась в июле 1986-го, когда в Москву на автомобиле Austin Montego прибыли журналисты из Португалии К. Фину и Н. Вашко. Путь от Лиссабона до Москвы путешественники преодолели за 51 час 30 минут великолепный результат! Экипаж Austin вернулся на родину, и вскоре в Союз журналистов СССР поступило приглашение нанести «ответный визит».

 Для португальцев автопробег «на время» был не более чем увлекательным спортивным состязанием, В Советском Союзе подобное мероприятие могло рассматриваться только как «поединок двух государственных систем» социализма и капитализма. Естественно, без права на проигрыш! Отстаивать честь страны в этом нестандартном марафоне доверили редакции «За рулем» главного автомобильного журнала страны.

 Организация марафона сразу же вышла на государственный уровень: достаточно сказать, что рацион питания пилотов разрабатывался в НИИ медико-биологических проблем Академии наук СССР. Однако успех пробега зависел, прежде всего, от техники. Предстояло решить главный вопрос: какой из советских автомобилей способен выдержать скоростной автопробег с одного конца Европы на другой. Ответ напрашивался сам собой: конечно, самая новая модель самого современного завода ВАЗ-2109. К лету 1988 года, когда шла подготовка марафона, на ВАЗеуже был испытан (но еще не выпускался серийно) тот самый 1,5-литровый двигатель ВАЗ-21083. Было решено, что в пробег отправится именно такая машина мощная и в то же время экономичная (за счет 5-ступенчатой коробки передач). Специально для рекордного пробега на ВАЗе собрали две одинаковых «девятки», которые затем передали для обкатки в НАМИ.

Лишь после того как оба автомобиля под управлением специалистов накрутили 2000 км на максимальной скорости, была выбрана лучшая машина.

 Несмотря на вполне объяснимое желание подстраховаться, заменив часть деталей в автомобиле на импортные аналоги, сделать это было непросто: производители компонентов на Западе по понятным причинам не задумывались об унификации каких-либо агрегатов с теми, что применялись в советских автомобилях. В итоге «рекордная» машина довольствовалась лишь выносным высокоточным спидометром, электронной системой зажигания Bosch, четырьмя дополнительными фарами Hello и покрышками Michetin, смонтированными на колеса из легкого сплава. Справедливости ради нужно сказать, что успех пробега во многом зависел от шин: ни одна из серийных моделей покрышек, выпускавшихся тогда в СССР, не была рассчитана на продолжительную езду на высоких скоростях.

 Ранним утром 14 сентября 1988 года вишневая «девятка» с тремя журналистами «За рулем» на борту стартовала с площади 50-летия Октября в центре Москвы. Сорок пять часов спустя советский экипаж финишировал у ворот португальской столицы, преодолев расстояние в 4811 км со средней скоростью 107 км/ч. Зто был настоящий триумф! К чести «девятки», автомобиль ни разу не доставил неприятностей пилотам, хотя добрая треть пути была пройдена с постоянной скоростью 150-170 км/ч (автобаны ФРГ и скоростные шоссе Франции позволяли ехать в таком режиме, не нарушая правил). Не обошлось и без форс-мажорных ситуаций, однако их причиной стала не техника, а человеческий фактор. Допустив ошибку на границе трех стран, экипаж «девятки» вместо Бельгии очутился в Нидерландах. Второй курьез случился уже при въезде в Лиссабон: в 6часов утра ворота города оказались запертыми, и чтобы добраться до башни Белем места старта К. Фину и Н. Вашко, участникам пробега потребовалась помощь пресс-атташе советского консульства в Португалии.

 Изначально рассчитывая на успех мероприятия, в Минавтопроме предусмотрели возможность участия марафонской «девятки» в Парижском автосалоне. «Боевая» машина, уже знакомая иностранным автолюбителям из телерепортажей, заняла почетное место на стенде вазовского импортера во Франции фирмы «Пок». Перед самым открытием выставки произошел забавный инцидент- заметив на кузове машины шильдик «1500», глава «Пок» распорядился заменить его табличкой «1300». Логика месье Пока была такова: до тех пор пока 1,5-литровая модификация не появится в продаже, потенциальным покупателям не стоит знать о ее существовании. Просьбу экспансивного француза удовлетворили, а секрет с подменой шильдиков был обнародован лишь двадцать лет спустя.

 5-дверному хзтчбеку ВАЗ-2109 и его модификациям посчастливилось стать самыми массовыми моделями семейства «Самара». С 1987 по 2004 год было Выпущено более 1,5 млн. «девяток». Последний автомобиль ВАЗ-21093 сошел с главного конвейера ВАЗа 31 марта 2004 года. После этого производство модели еще некоторое Время продолжалось на заводе ЗАЗ (Украина).

От «Самары» — к «Самаре-2»

 Едва завершив освоение всей модельной линейки семейства «Самара», завод столкнулся с новой проблемой: вчерашние новинки стали стремительно устаревать. В начале 90-х в моду вошли плавные округлые формы, и угловатая архитектура «восьмерок» стала выглядеть архаичной. Для поддержания спроса на внешнем рынке было принято решение модернизировать модели переднеприводного семейства.

 Утвержденный в 1991 году проект получил название «Самара-2». На этот раз подготовка к производству пошла в обратном порядке: первым на конвейер попал седан ВАЗ-2115, за ним настала очередь 5-дверного хэтчбека ВАЗ-2114, а последним стал рестайлинговый вариант «восьмерки» ВАЗ-2113.  Любопытно, что появление моделей «2115» и «2114» долгое время не сказывалось на судьбе ВАЗ-21099 и ВАЗ-21093: умудрившись развести автомобили старого и нового поколения по разным ценовым нишам, завод выпускал их параллельно до 2004 года. Все три модели семейства «Самара-2» производятся и поныне.

ВАЗ-2109-90

 Модификация «девятки», оснащенная роторно-поршневым двигателем ВАЗ-415, выпускалась в небольших количествах в основном по заказу спецслужб. Компактный 2-секционный двигатель Ванкеля объемом 1308 см3 и мощностью 140 л. с. позволял автомобилю развивать скорость до 200 км/ч и разгоняться до «сотни» всего за восемь секунд. Как и у большинства роторно-поршневых двигателей, ресурс мотора ВАЗ-415 был небольшим, что объясняется, во-первых, конструктивными особенностями агрегата, а во-вторых, сложными условиями эксплуатации. Но это компенсировалось выдающимися динамическими характеристиками, недостижимыми для стандартных ВАЗ-2109. Силовой агрегат ВАЗ-415 также устанавливался на седан ВАЗ-21099. В 2004 году «роторное» СКБ на ВАЗе было упразднено.

ВАЗ-21093-22 (Lada Samara Baltic)

 Экспортный вариант ВАЗ-21093 выпускала финская фирма Valmet. Из внешних отличий этой модификации стоит отметить объемные бамперы с противотуманными фарами, иную облицовку радиатора, легкосплавные диски колес. Оснащение автомобиля включало электрические стеклоподъемники, магнитолу, противоугонную систему и «Торпедо» нового образца так называемую «европанель». Экспортной модификации «Самары» не удалось возродить интерес к модели на западных рынках. До появления в модельном ряду ВАЗа автомобилей семейства «Самара-2» существовала практика реэкспорта Lada Samara Baltic: благодаря более высокому качеству сборки и окраски эти машины ценились выше, нежели обычные ВАЗ-21093. С1996 по 1998 год фирма Valmet выпустила 14048 автомобилей.

Lada Samara Diesel GLX

 Модификацию «Самары» с дизельным двигателем в 1995-1997 годах выпускал французский импортер ВАЗа. Эта версия «девяносто третьей» модели официально продавалась в нескольких европейских странах например, во Франции, Бельгии и Нидерландах, где приобретение дизельных автомобилей стимулировалось государством в виде низких ставок транспортного налога. Lada Samara Diesel оснащалась дизельным мотором французского концерна PSA (1527 см3,43 кВт/58 л. с.). Этот же двигатель устанавливался на автомобили Peugeot 106 и Citroen Saxo.

 В Россию и страны СНГ «девятки» с дизельным двигателем практически не ввозили, возможно, опасаясь сложностей с сервисным обслуживанием импортного силового агрегата.

Audi 80 второго поколения против ВАЗ-2109 и АЗЛК-2141. Машины одного уровня? — Авторевю

Алеко, Спутник? Не прижились у нас экспортные имена первых советских переднеприводников. Пятидверный ­ВАЗ-­2109 окрестили «девяткой», а Москвич звался Азлык — АЗЛК-2141, Автозавод имени Ленинского комсомола.

В те годы сравнительных тестов в прессе не было, а уж с иномарками… И только теперь, три десятка лет спустя, мы не просто свели вместе Москвич и «девятку», но и выставили против них исправный седан Audi 80 второго поколения.

Первую партию «девяток» на ВАЗе выпустили в 1987 году, наш автомобиль как раз из ранних. Коричневый интерьер, мотор 1.3, четырехступенчатая «механика»… До сих пор помню, как смотрелась на «низкой панели» папина магнитола Sharp ­GF-7500. А сколько на длиннющей полке справа от панели приборов умещалось бутылок пива!

Удачный дизайн, неплохие по меркам СССР материалы и хорошая печка. Обратите внимание, сколько здесь света: крупное лобовое и боковые стекла, ажурные стойки

Панель приборов с антибликовым вогнутым стеклом еще с ранними­ оранжевыми­ стрелками. Уровень топлива­ менялся в зависимости от ­направления поворота. Вместо крупной лампы Stop можно было поставить кооперативный цифровой тахометр

Водительское сиденье низкое и мягкое, рычаг переключения передач короткий, его ходы бесконечны, а четкость на троечку. Тогда еще никто не знал, что это растянется как минимум на тридцать лет. Ведь даже у Вес­ты механизм переключения хуже, чем у Жигулей.

• Об угол центральной консоли крупные люди набивали синяки. У вентилятора отопителя три скорости, каждый из дефлекторов можно регулировать и перекрывать. На полочку внизу отлично умещались аудиокассеты
• Передачи в «девятке» переключаются хуже, чем у Жигулей, но не ужасно — в отличие от «десяток» и Приор
• Продольная регулировка меняет еще и высоту мягкого сиденья: чем дальше отодвинешься, тем ниже окажешься. Многие жаловались на ощутимую через наполнитель поперечину над поясницей, но на этой машине она не чувствуется. Пластиковая шестеренка регулировки угла наклона спинки быстро начинала проворачиваться

А сзади в «девятке» тесно. Странно, почему я не чувствовал этого в те годы? Время с подругами на мягком диване летело так незаметно…

Из скольких дорожных передряг­ «девятки» вытаскивали своих­ ­водителей благодаря хорошей управляемости — не сосчитать

На заднем сиденье Москвича куда вольготнее — недаром «сорок первые», наряду с Волгами, работали в такси. Высокий потолок, невиданная ранее роскошь в виде едва заметного центрального тоннеля. А багажник почти на треть крупнее вазовского — но открывается только ключом. Чтобы при этом не глушить мотор, прямо с завода связку скрепляли быстросъемным пластиковым карабином.

Кузов Москвича зализан, но наша собственная продувка в аэродинамической трубе (АР №9, 1998) показала, что реальный коэффициент лобового сопротивления Сx составляет не заявленные заводом 0,35, а 0,47, — даже чуть больше, чем у «девятки»

Основательные передние кресла, крупные и сильно разнесенные педали, которые можно легко нажимать даже в валенках. .. Сибирский размах! Печка у Москвича, кстати, была не хуже вазовской. А по аэродинамической проработке это лучшая машина в СССР — заднее стекло всегда оставалось чистым (причем без дворника!), да и к боковинам грязь почти не липла. «Девятка» же, напротив, оказалась грязнулей.

Архитектура передней панели Москвича практически повторяет «девяточную», а подрулевые рычажки у них и вовсе одинаковые. Но качество сопряжения деталей удручает

Но собран москвичовский интерьер отвратительно. Качество пластмассы как у одноразовой посуды, в местах сопряжения не зазоры, а настоящие дыры… И все это грохочет и трясется на ходу.

Под огромным козырьком полноценная панель приборов с тахометром, спидометром и массой дополнительных указателей

Вообще, найти сейчас хороший «сорок первый» чуть ли не сложнее, чем куда более древний «четыреста восьмой»: АЗЛК-2141 гнил с пугающей скоростью! Уфимские полуторалитровые моторы гнали масло, ходовая стучала и разваливалась — даже тестовый ухоженный автомобиль 1989 года выпуска с пробегом всего 40 тысяч километров ощущается пожилым. На стыках брякают опоры передней подвески, с характерным звоном детонирует на разгоне 72-сильный УЗАМ. Будто общаешься с обреченным человеком.

Полная версия доступна только подписчикамПодпишитесь прямо сейчас

я уже подписан

Технические характеристики стартеров

Наиболее характерными режимами работы стартера являются:

Параметры этих режимов являются контрольными и их значения задаются в технических условиях.
В таблице 1 приведены значения основных параметров некоторых типов отечественных стартеров, используемых в автомобильных системах пуска двигателей российских производителей.

Таблица 1. Характеристики стартеров, используемых на отечественных автомобилях

Российские производители электрооборудования, а также производители стран ближнего зарубежья выпускают широкий спектр продукции для систем пуска автотракторных двигателей, в том числе — стартеров. Разнообразие применяемых на автомобильной, дорожно-строительной, сельскохозяйственной и другой моторизованной технике стартеров обосновано мощностью двигателей, на которых устанавливаются стартеры, а также условиями пуска и эксплуатации.
Перечень типов и моделей стартеров, наиболее часто встречающихся на отечественной технике, а также их основные характеристики, приведены в таблице 2 .

Таблица 2. Типы и модели стартеров, используемых на различных видах отечественной техники

Тип стартера

Тип привода и характеристики

Масса, кг

Производитель

Применение на двигателях

Применение на машинах

СТ Н2Т

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 9,2 кВт

26

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

ЯМЗ-236. ЯМЗ-238

Автомобили МАЗ

СТ 128

Роликовая муфта
12 В, 4,3 кВт

16,2

ООО «СЭПО-ЗЭМ»,
г. Саратов

ЗИЛ-0550, Д-550, Д-555

Грузовые автомобили

СТ 142Б1

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 8,2 кВт

Не более 24.7

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

КАМАЗ-740 и его модификации

Автомобили КамАЗ

СТ 142Б2

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 8,2 кВт

Не более 24.7

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

КАМАЗ-740 и его модификации

Автомобили КамАЗ

СТ 142Д

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 7,4 кВт

26

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

ЯМЗ-236

Автомобили МАЗ

СТ 142Е

Храповой механизм свободного хода.
12 В, 3,5 кВт

18

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

Д-240, Д-245, Д-260

Тракторы МТЗ (12В)

СТ 142К

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 5,1 кВт

18

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

Д-50, Д-240, Д-260Т

Тракторы МТЗ (24В)

СТ 142М

Храповой механизм свободного хода.
12 В, 3,5 кВт

18,6

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

Д-243, Д-245, Д-260

Тракторы МТЗ (12 В)

СТ 142Н

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 9 кВт

18,6

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

Д-243, Д-245, Д,260

Тракторы МТЗ (24 В). Автомобили ЗИЛ («Бычок»)

СТ 142Т-10

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 9,2 кВт

26

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

ЯМЗ-236, ЯМЗ-238

Автомобили МАЗ

СТ 142-10

Храповой механизм свободного хода.
24 В, 8,2 кВт

Не более 24.7

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

КАМАЗ-740 и его модификации

Автомобиль КамАЗ Евро-2

СТ 222А

Храповой механизм свободного хода.
12 В, 2,2 кВт

14,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-21

Тракторы Т25А1,Т25А2, Т25АЗ,Т16М

СТ 230Р

Шестироликовый механизм свободного хода.
24 В, 4 кВт

12

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

Д-243, Д-245, Д-246

Тракторы МТЗ, Автомобили ЗИЛ 5301, ГАЗ, ПАЗ,

СТ 362А

Роликовая муфта.
12 В, 0,67 кВт

4,25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

П-350 П-10УД

Тракторы МТЗ-80, Т-70С

СТ 367А

Роликовая муфта.
12 В, 0,66 кВт

4,25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

ПД-8, П-700, П-701

Тракторы Т-40,Т-130

СТ 370

Храповой «Позиторк».
Двухпроводная схема подключения.
24 В, 8,2 кВт

25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Судовые ДВС: 6ЧН12/14, 6Ч12/14, 4Ч10,5/13

Судовые двигатели средней мощности

СТ 370А

Храповой «Позиторк».
Двухпроводная схема подключения.
24 В, 8,2 кВт

25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Судовые ДВС: 4ЧН12.8/14, 4Ч12/14

Судовые двигатели средней мощности

СТ 370Б

Храповой «Позиторк».
24 В, 8,2 кВт

25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Дизели семейства СМД-31

Комбайны и самоходные машины

СТ 370В

Храповой «Позиторк».
24 В, 8,2 кВт

25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Дизели семейства СМД-315, СМД-17, СМД-21, СМД-23, СМД-25

Тракторы

СТ 370Г

Храповой «Позиторк».
24 В, 8,2 кВт

25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Дизели семейства СМД-61, СМД-63, СМД-65, СМД-69

Тракторы Т-150, Т-150К, комбайны «Колос»

СТ 370Д

Храповой «Позиторк».
24 В, 8,2 кВт

25

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Дизели семейства СМД-73, Д-6011

Тракторы и сельхозмашины

20.3708

Роликовая муфта свободного хода.
24 В, 5,9 кВт

19,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-245 и др.

Тракторы МТЗ-80, МТЗ-100 МТЗ-142, ЛТЗ-145,

201.3708

Роликовая муфта свободного хода.
24 В, 5,9 кВт

19,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-37, Д-144

Тракторы Т-40М

202.3708

Роликовая муфта свободного хода.
24 В, 5,9 кВт

19,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-245 и др.

Тракторы Беларусь-611

24.3708

Роликовая муфта свободного хода.
12 В, 4 кВт

18

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-245 и др.

Тракторы МТЗ-50, МТЗ-80, МТЗ-100,

241.3708

Роликовая муфта свободного хода.
12 В, 4 кВт

18

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-130

Тракторы ВТЗ

242.3708

Роликовая муфта свободного хода.
12 В, 4 кВт

18

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

Д-65, Д-242

Тракторы МТЗ-5МС, МТЗ-7МС, ЮМЗ

2501.3708-11

Храповой привод.
24 В, 4,8 кВт

22,25

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

КАМАЗ-740 и его модификации

Автомобили КамАЗ

2501.3708-21

Храповой привод.
24 В, 4,8 кВт

28,2

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

8424.10. 8481.10. ЯМЗ-236. ЯМЗ-238. ЯМЗ-240 и их модификации

Автомобили МАЗ, КрАЗ

2502.3708-31

Храповой привод.
24 В, 4,8 кВт

26,5

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

КАМАЗ-740 исполнения Евро-2

Автомобили КамАЗ

2501.3708-40

Храповой привод.
24 В, 8,2 кВт

28,2

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЯМЗ-236 ЯМЗ-238 ЯМЗ-240

Автомобили МАЗ, КрАЗ

2502.3708-50

Храповой привод.
24 В, 4,8 кВт

28,4

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЯМЗ-8424.10, ЯМЗ-8481.10, ЯМЗ-236, ЯМЗ-238, ЯМЗ-240 и их модификации

Автомобили МАЗ, КрАЗ, судоходный транспорт

251.3708

Храповой привод.
24 В, 8,2 кВт

29

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

Д-160, А-11Т, А-11ТА

Трактор Т-170

255.3708

Храповой привод.
24 В, 12 кВт

29

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЯМЗ-8401.10, ЯМЗ-846, ЯМЗ-847, ЯМЗ-850

Автомобили БелАЗ

2562.3708-30

Храповой привод.

30

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЯМЗ-236, ЯМЗ-238 (герметичный)

МАЗ, Урал, КрАЗ, МоАЗ, БелАЗ

261.3708

Роликовая муфта.
24 В, 9 кВт

4,53

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

МеМЗ-245

Автомобили ЗАЗ-1102

26101.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,13 кВт

4,53

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Все модификации МеМЗ

Автомобили ЗАЗ-1102. «Венс». «Елавута». «Таврия-Нова». «Пикап». «Ланос»

263.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,13 кВт

4,53

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

ВАЗ

Автомобили ВАЗ-2102. ВАЗ-2107

264.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,13 кВт

4,53

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

ВАЗ 2108, ВАЗ 2111-80

Автомобили ВАЗ-2108, -2109

265.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,13 кВт

4,53

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

Все модификации МеМЗ

Автомобили ЗАЗ-1102, «Сенс», «Славута», «Таврия-Нова», «Пикап», «Ланос»

29.3708-01

Роликовая муфта.
12 В, 1,3 кВт

6

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ВАЗ 2108, ВАЗ 2111-80

Автомобили ВАЗ-2108. ВАЗ-2109

3002.3708

Храповой привод.
24 В, 8,2 кВт

Не более 24

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

Д260.5, Д260.7, Д265

Автомобили ГАЗ-3306. ГАЗ-3309. ГАЗ-66-41

34.3708

Роликовая муфта.
12 В, 0,6 кВт

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

ПД-15

Тракторы МТЗ-80В, МТЗ-82В, МТЗ-100Д МТЗ-103Л

35.3708-01

Роликовая муфта.
12 В, 1,37 кВт

7,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ВАЗ

Автомобили ВАЗ-2101, ВАЗ-2107, ВАЗ-2121

391.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1 кВт

4,45

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

ВАЗ-11113

Автомобили ВАЗ-1111

4216.3708-01

Роликовая муфта.
12 В, 1,82 кВт

7

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗМЗ-4021, УМЗ-4215.10, УМ3-4178. УМ3-4218

ГАЗ 2705, 3102, 3110, 3302, УАЗ 3151, 3303, 3741, 3909 ГАЗ 3302 УАЗ 3303, 3909,3741,3151

4216.3708-02

Роликовая муфта.
12 В, 1,8 кВт

7

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ВАЗ

ВАЗ 2101-2107, 2121 Иж2126, 2717

4216.3708-07

Роликовый привод.
12 В, 1,82 кВт

7

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗМЗ-406.10

ГАЗ 3110, 3302, 2705, 2752

421.3708-01

Роликовая муфта.
12 В, 1,7 кВт

7,3

ОАО «БАТЭ»,
г. Борисов, Беларусь

УЗЛМ-331-10

Автомобили АЗЛК-21412

421.3708-02

Роликовая муфта.
12 В, 1,7 кВт

7,2

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ВАЗ

Автомобили ВАЗ-2101, ВАЗ-2107, ВАЗ-2121

421.3708-07

Роликовая муфта.
12 В, 1,7 кВт

7

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗМЗ-406.10

Автомобили ГАЗ-3110, ГАЗ-3104, ГАЗ-3103, ГАЗ-3302

46.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,7 кВт

4,2

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

УфМЗ

Автомобили АЗЛК-2142

4611.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,7 кВт

4,5

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗМЗ-406.10

Автомобили ГАЗ-3110, ГАЗ-3103, ГАЗ-3302 ГАЗ-3104

4621.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,7 кВт

4,5

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ВАЗ

Автомобили ВАЗ-2101-ВАЗ-2107, ВАЗ-2121

5302.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,13 кВт

4,6

ОАО «Электромаш»,
г. Херсон

М-408

Автомобили АЗЛК, Устройство АБВ, АСБ

57.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,55 кВт

3,95

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ВАЗ

Автомобили ВАЗ-2110

571.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,55 кВт

3,95

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ВАЗ-2108

Автомобили ВАЗ-2108, ВАЗ-2109

572.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,55 кВт

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ВАЗ-2108

Автомобили ВАЗ-2123, ВАЗ-2121

60.3708

Роликовая муфта.
12 В, 2 кВт

4,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ЗМЗ

Автомобили ГАЗ.

601.3708

Роликовая муфта.
12 В, 2 кВт

4,5

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

ЗМЗ

Автомобили ГАЗ-3104, ГАЗ-31029,ГАЗ-3302

62.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,3 кВт

6,3

ОАО «ЗиТ»,
г. Самара

УАЗ

Автомобили УАЗ

6401.3708-01

Роликовая муфта.
12 В, 3,3 кВт

7,8

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

Д 120, Д 130, Д144,Д 130Т, Д 145Т

Тракторы ВТЗ

6421.3708

Роликовая муфта.
12 В, 3,3 кВт

7,8

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗИЛ-508

ЗИЛ-130

8802.3708

Роликовая муфта

8,8

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗМЗ-73. 511.10. 513.10. 5234.10

ГАЗ. ПАЗ

8812.3708

Роликовая муфта.
12 В, 1,95 кВт

8,7

ОАО «ЭЛТРА»,
г. Ржев

ЗИЛ 508

ЗИЛ-130

92.3708

Роликовая муфта.
Встроенный планетарный редуктор.
Возбуждение от постоянных магнитов..
12 В, 1,7 кВт

3,5

ООО «Электром»,
г. Чебоксары

ВАЗ-2112 и их модификации

Автомобили ВАЗ-2110, ВАЗ-2111, ВАЗ-2112, ВАЗ-2118 («Калина»)

93.3708

Роликовая муфта.
Встроенный планетарный редуктор.
Возбуждение от постоянных магнитов.
12 В, 1,9 кВт

4

ООО «Электром»,
г. Чебоксары

ЗМЗ-405. ЗМЗ-406. ЗМЗ-409

Автомобили ГАЗ («Волга», «Газель», «Соболь») и УАЗ («Hunter», «Patriot»)

Мезодермальная экспрессия гомолога октогена C. elegans mls-2 требует наличия гомолога PBC CEH-20

https://doi.org/10.1016/j.mod.2008.01.009Получить права и содержание регулируемая экспрессия генов, кодирующих факторы транскрипции и компоненты клеточных сигнальных путей. Одним из способов расшифровки сложных программ развития является сборка лежащих в основе регуляторных сетей генов путем анализа цис- регуляторных модулей, которые управляют пространственно-временной экспрессией генов развития, и идентификации соответствующих транс-регуляторных факторов .Здесь мы сосредоточимся на регуляции гена гомобокса HMX, называемого mls-2, , который функционирует на пересечении сети, которая регулирует ориентацию расщепления, пролиферацию клеток и спецификацию судеб в постэмбриональной мезодерме Caenorhabditis elegans . В дополнение к его транзиторной экспрессии в постэмбриональной мезодермальной линии экспрессия M линии mls-2 обнаруживается в подмножестве эмбриональных клеток, в трех парах головных нейронов и временно в соматических гонадах.С помощью мутационного анализа промотора mls-2 мы идентифицировали два элемента (E1 и E2), участвующих в регуляции пространственно-временной экспрессии mls-2 . В частности, мы показали, что один из элементов (E1), необходимых для экспрессии mls-2 в линии M, содержит два критических предполагаемых сайта связывания PBC-Hox, которые эволюционно консервативны у C. briggsae и C. remanei . . Кроме того, для экспрессии mls-2 в линии M требуется гомолог PBC C. elegans CEH-20.Наши данные предполагают, что mls-2 может быть прямой мишенью CEH-20 в линии М и что регуляция CEH-20 на mls-2 , вероятно, независима от Hox.

Ключевые слова C. Элеганс

мезодермы M клонов

сайт связывания Mls-2

СЕН-20

гомеодоменовых PBC

HMX Нох

РВС-Нох

Вскрытие промоутера

Рекомендуемые статьи

Copyright © 2008 Elsevier Ireland Ltd.Все права защищены.

Энергетический обмен во внутренней сетчатке в норме и при глаукоме

Abstract

Глаукома, ведущая причина необратимой слепоты, представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся прогрессирующей гибелью ганглиозных клеток сетчатки (RGC) и их аксонов и приводящих к зрительным потеря и слепота. Факторы риска возникновения и прогрессирования глаукомы включают системные и глазные факторы, такие как пожилой возраст, более низкое глазное перфузионное давление и внутриглазное давление (ВГД).Ранние признаки повреждения RGC включают нарушение аксонального транспорта, подавление специфических генов и метаболические изменения. Мозг часто называют самой энергоемкой тканью человеческого тела. Считается, что сетчатка предъявляет столь же высокие требования. ГКС особенно активны в обмене веществ и уязвимы к энергетической недостаточности. Понимание энергетического метаболизма внутренней части сетчатки, особенно ГКС, имеет решающее значение для понимания патофизиологии глаукомы. Здесь мы рассмотрим основные факторы, влияющие на высокие потребности сетчатки в энергии, и отличительные черты энергетического метаболизма внутренней части сетчатки.Основные признаки глаукомы включают прогрессирующую гибель клеток ганглиев сетчатки и повреждение зрительного нерва. Поэтому в этом обзоре основное внимание уделяется энергетическому бюджету ганглиозных клеток сетчатки, зрительного нерва и соответствующих клеток, которые их окружают.

Ключевые слова: энергетический обмен, глаукома, функция митохондрий, ганглиозные клетки сетчатки, кровоток сетчатки

1. Введение

Глаукома, одна из ведущих причин необратимой слепоты, поражает более 70 миллионов человек во всем мире.Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей ганглиозных клеток сетчатки (RGCs). Это приводит к структурно-функциональным повреждениям зрительного нерва, потере зрения и слепоте [1]. Глаукома — это всеобъемлющий термин для гетерогенного заболевания, включающего несколько этиологий [2].

Факторы риска возникновения и прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), наиболее распространенной формы глаукомы, включают системные и глазные факторы, такие как возраст, глазное перфузионное давление и внутриглазное давление (ВГД).

Повышенное ВГД является одним из основных факторов риска при различных типах глаукомы [3]. Снижение внутриглазного давления является основой лечения для замедления нейродегенерации. Однако у многих пациентов глаукома продолжает прогрессировать даже при контроле ВГД [4,5,6].

В предыдущих исследованиях были предприняты значительные усилия для выяснения патологии глаукомы и выявления каскада структурных и функциональных изменений в ГКС, которые в конечном итоге приводят к их апоптозу [7].Ранние признаки повреждения включают нарушение аксонального транспорта, подавление специфических генов и метаболические изменения [8,9,10,11].

Мозг является одной из самых энергоемких тканей человеческого тела. Он потребляет 20% энергии, но составляет всего около 2% массы тела [12,13]. Энергопотребление сетчатки находится в том же диапазоне, что и мозг [14,15,16,17,18]. Функция нейронов сетчатки часто нарушается, когда метаболиты и снабжение кислородом не удовлетворяют высокие потребности нейронов сетчатки.

Ганглиозные клетки сетчатки (ГСК) обладают чрезвычайно активным метаболизмом и особенно уязвимы к энергетической недостаточности [19]. Таким образом, понимание энергетического метаболизма сетчатки, особенно ГКС, имеет решающее значение для понимания патофизиологии глаукомы.

Кровоток, снабжение кислородом, утилизация глюкозы и функция митохондрий являются важными факторами при рассмотрении энергетического метаболизма и тесно взаимосвязаны с функцией нейронов и выживаемостью сетчатки.Повышенное ВГД и возраст, два других основных фактора риска глаукомы, прямо коррелируют с повышением АФК и нарушением функции митохондрий [20,21]. Многочисленные исследования предполагают, что патогенез глаукомы потенциально связан с митохондриальной дисфункцией. Распространенность ПОУГ увеличивается с возрастом, в то время как оптимальная функция митохондрий снижается с возрастом, а RGC критически полагаются на митохондрии для своей функции и выживания [22,23,24,25]. RGC оказывается очень восприимчивым к первичной или вторичной митохондриальной дисфункции.Многие нейродегенеративные заболевания с доказанными митохондриальными дефектами демонстрируют специфическую потерю этой популяции нейронов, например, при наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), классическом митохондриальном заболевании, характеризующемся селективной потерей RGC [26,27].

Здесь мы рассмотрим основные факторы, влияющие на высокую потребность сетчатки в энергии, и отличительные черты энергетического метаболизма нейронов сетчатки. Основные признаки глаукомы включают прогрессирующую гибель клеток ганглиев сетчатки и повреждение зрительного нерва [28].Таким образом, основное внимание в этом обзоре уделяется энергетическому бюджету ганглиозных клеток сетчатки, зрительного нерва и соответствующих клеток, которые их окружают.

2. Высокие энергетические потребности сетчатки

Сетчатка не является структурно или функционально единым органом и является наиболее сложной из тканей глаза. Нейронный компонент сетчатки состоит из шести типов нейронов: фоторецепторов (палочек и колбочек), биполярных клеток, горизонтальных клеток, амакриновых клеток и ганглиозных клеток сетчатки (РГС) [29].Нейроны сетчатки получают зрительный стимул и преобразуют световую энергию в электрические сигналы, которые подвергаются огромной обработке в слоях сетчатки перед передачей по зрительному нерву в зрительную кору головного мозга. У различных нейронов сетчатки есть определенные задачи с различными потребностями в энергии; энергетический обмен в сетчатке затруднен. Активность нейронов тесно связана с энергетическим обменом как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Когда метаболиты и снабжение кислородом не удовлетворяют их высокие потребности, их активность может быть нарушена [19].

2.1. Типы энергетического метаболизма в сетчатке

Предполагается, что метаболические и энергетические потребности сетчатки удовлетворяются за счет глюкозы, поскольку сетчатка является частью ЦНС, а мозг почти полностью зависит от глюкозы [30,31]. Энергия вырабатывается из глюкозы двумя взаимосвязанными метаболическими путями: гликолизом в цитоплазме и окислительным фосфорилированием (OXPHOS) в митохондриях [32]. Метаболическую активность сетчатки можно оценить путем измерения скорости метаболизма кислорода и глюкозы в сетчатке [33].Энергообеспечение во внутренней части сетчатки обеспечивается как аэробными, так и анаэробными путями, однако анаэробные пути выражены гораздо слабее, чем во внешней части [34]. Показатели анаэробного гликолиза, такие как образование лактата, уровни H + и активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), во внутренней части сетчатки низкие [16,35,36].

Также значительная часть энергии, вырабатываемой в результате окисления в сетчатке (около 65%), не была получена из глюкозы [37].Фоторецепторы могут окислять липиды с образованием АТФ, что объясняет энергетический разрыв, отмеченный Cohen et al. [38,39].

2.1.1. Обеспечение глюкозой и метаболизм в сетчатке

Нейроны сетчатки больше полагаются на готовый запас глюкозы, чем на глиальный лактат для производства энергии [40]. Полученная из крови глюкоза должна пройти через внешний и внутренний BRB, чтобы достичь нейронов сетчатки. Транспортеры глюкозы ( GLUT ), присутствующие на обоих BRB, облегчают прохождение глюкозы к сетчатке [41,42]. GLUT1 является основным переносчиком глюкозы, присутствующим в сетчатке. У людей экспрессия GLUT1 обнаружена как в капиллярных эндотелиальных клетках сетчатки, так и в пигментном эпителии сетчатки [42].

Гликолиз — это анаэробный процесс, при котором шестиуглеродные моносахариды расщепляются посредством ряда катализируемых ферментами реакций, в результате которых образуются две молекулы трехуглеродных соединений пируватов. В ходе гликолиза глюкоза в сетчатке может превращаться в пируват и затем транспортироваться в митохондрии и полностью окисляться, или в анаэробных условиях пируват превращается в лактат, давая значительно меньше АТФ.Большая часть (~80%) глюкозы, поступающей в бессосудистую наружную часть сетчатки через сосудистую оболочку, превращается в лактат посредством гликолиза, по сравнению с внутренней васкуляризированной сетчаткой, где только 20% глюкозы, поступающей из сетчатки, превращается в лактат. 34,37].

Высокое производство лактата обычно происходит при ограничении кислорода. Немецкий физиолог Отто Генрих Варбург заметил, что раковая ткань имеет тенденцию направлять гликолитические метаболиты на биосинтез, а не на окислительное фосфорилирование, поэтому АТФ вырабатывается путем неполного окисления глюкозы, несмотря на присутствие кислорода [43,44].Это называется аэробным гликолизом, также известным как эффект Варбурга [44].

Не совсем понятно, почему нормальная ткань зависит от аэробного гликолиза, а не от окислительного фосфорилирования глюкозы. Возможное объяснение эффекта Варбурга в сетчатке состоит в том, что из-за локализации митохондрий во внутреннем сегменте внешний сегмент вынужден полагаться на аэробный гликолиз [45]. Это предположение подтверждается распределением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), участвующей в гликолизе, во внешнем сегменте сетчатки [46].Эффект Варбурга действительно является проявлением как высоких энергетических потребностей, так и относительно сниженного потребления кислорода, учитывая, что лактат является конечным продуктом гликолиза [47].

Типы клеток, которые осуществляют аэробный гликолиз в нормальной сетчатке взрослого человека, еще предстоит определить. Предполагается, что фоторецепторы являются основным местом аэробного гликолиза в сетчатке, поскольку они содержат ферменты для аэробного гликолиза и производят определенное количество лактата в физиологических условиях [48,49].Клетки Мюллера содержат очень мало митохондрий и должны полагаться в основном на анаэробный гликолиз для получения энергии; глюкоза метаболизируется преимущественно до лактата в мюллеровских глиальных клетках сетчатки [50, 51, 52].

Тем не менее, цель аэробного гликолиза в сетчатке, его клеточное происхождение и связь с фоторецепторами и их регуляция требуют дальнейшего изучения.

2.1.2. Потребление кислорода и окислительное фосфорилирование в сетчатке

Энергетическое преимущество окислительного фосфорилирования (OXPHOS) в митохондриях намного превышает преимущество аэробного гликолиза, так как на молекулу глюкозы приходится только 2 молекулы чистого АТФ через гликолитический путь и 36 молекул АТФ в митохондрии.

Сетчатка является одной из самых окислительных тканей в организме. Потребление кислорода отражает активность митохондрий и выработку ими АТФ. Внутренние сегменты фоторецепторов имеют очень высокий окислительный метаболизм, но поскольку остальная часть фоторецептора не имеет митохондрий, внешняя половина сетчатки не имеет чрезвычайно высокой скорости метаболизма [48]. Напряжение кислорода является самым высоким вблизи хориоидеи и быстро уменьшается по направлению к фоторецепторам и снова увеличивается после прохождения митохондриального слоя фоторецепторов по направлению к внутренней части сетчатки [53].

Цитохром с-оксидаза и терминальный комплекс (комплекс IV) цепи переноса электронов во внутренней митохондриальной мембране являются основным местом регуляции окислительного фосфорилирования [54,55]. В целом характер распределения цитохром-с-оксидазы в сетчатке отражает области энергопродукции и обычно соответствует потребности в энергии [56]. Увеличение экспрессии цитохром-с-оксидазы обычно отражает репаративную активность митохондрий, в то время как снижение цитохром-с-оксидазы считается признаком нейродегенерации [57].Цитохром с-оксидаза неоднородно распределена в сетчатке и зрительном нерве [58]. В сетчатке высокие уровни ферментативной активности были обнаружены в ганглиозных клетках сетчатки и слое нервных волокон, наружном плексиформном слое, внутренних сегментах фоторецепторов и пигментном эпителии сетчатки [59]. В зрительном нерве немиелинизированные преламинарная и ламинарная области были богаты как цитохром-с-оксидазой, так и сукцинатдегидрогеназой. Миелинизация волокон на выходе из решетчатой ​​пластинки была связана с резким снижением активности фермента [59].

2.2. Потребность нейронов в энергии для поддержания функции сетчатки

Специфические медиаторы, которые связывают метаболизм нейронов с ангиогенезом сетчатки в развивающемся глазу и заболеваниях сетчатки, остаются в значительной степени неизвестными. Однако становится все более очевидным, что метаболические потребности нейронов сетчатки сильно влияют на сосудистую сеть, поставляющую кислород и питательные вещества [55].

Некоторые энергопотребляющие функции нейронов включают синтез белков, загрузку, высвобождение, рециркуляцию и оборот молекул нейротрансмиттеров, активный транспорт макромолекул и органелл по микротрубочкам между телами клеток и их дендритами и особенно аксонами [60]. ,61,62,63].Однако на эти процессы приходится лишь незначительная часть энергопотребления.

Наиболее энергоемкой функцией нейронов на сегодняшний день является активный транспорт ионов против их концентрации и электрических градиентов [64,65,66]. Активный ионный транспорт поддерживается в основном Na+K+АТФазой [67], которая использует 1 АТФ на каждые 3 Na + , выкачиваемых в обмен на 2 K + , привносимых в клетку [68]. Он служит в основном для реполяризации плазматической мембраны после деполяризации, для восстановления трансмембранного ионного градиента для реактивации [69].

Поскольку характер распределения цитохром-с-оксидазы отражает области выработки энергии в сетчатке, дифференцированное распределение Na+K+АТФазы указывает на снижение потребности в энергии.

Na+K+АТФаза плотно локализована во внутренних сегментах фоторецепторных клеток, наружном плексиформном слое и слое нервных волокон, тогда как во внутреннем плексиформном слое и ганглиозных клетках уровень этого фермента умеренный [70].

Наибольшая потребность сетчатки в АТФ исходит от фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) [71].Фоторецепторы — это нейроны первого порядка зрительного пути, преобразующие свет в электрические сигналы [48]. Na+ K+ АТФаза во внутренних сегментах потребляет большую часть энергии для откачки избыточного Na+, поступающего через цГМФ-зависимые каналы во внешние сегменты в темноте, тем самым поддерживая темновой ток [72]. Помимо поддержания темнового тока, фоторецепторные клетки активно участвуют в энергозависимой передаче света. Свет вызывает изомеризацию хромофора 11-цис-ретиналя в полностью транс-ретиналь, который затем восстанавливается до полностью транс-ретинола [73].Большая часть окислительного фосфорилирования сетчатки (OXPHOS) происходит в фоторецепторах [74], что составляет более 60% потребления кислорода сетчаткой [14]. В соответствии с их высокой потребностью в энергии фоторецепторы сохраняют более 60% митохондрий сетчатки в своих внутренних сегментах [39], а также самую высокую активность фермента цепи переноса электронов цитохром С-оксидазы [75]. RPE является близким партнером фоторецепторов по взаимодействию; в функции, критической для фототрансдукции, RPE поглощает полностью транс-ретинол из фоторецепторов и превращает его в 11-цис-ретиналь и рециркулирует обратно в фоторецепторные клетки [73].Клетка ПЭС также отвечает за поддержание объема и химического состава субретинального пространства, которые в противном случае изменялись бы в зависимости от смены дня и ночи [76]. Электрогенные натриевые насосы активно транспортируют ионы и способствуют транспорту метаболитов и жидкости через этот клеточный слой [77].

Цитохром с-оксидаза, а также Na+K+АТФаза также плотно локализованы в слое нервных волокон сетчатки, где аксоны ганглиозных клеток немиелинизированы, что указывает на определенный уровень деполяризующей и реполяризующей активности [70,75].Высокие энергетические потребности немиелинизированных аксонов делают их уязвимыми для энергетического сбоя. Ганглиозные клетки сетчатки и их аксоны легко поражаются в условиях, когда нарушен энергетический обмен или ограничен кровоток, например, при наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON) и диабетической ретинопатии [78,79]. В частности, при глаукоме, когда RGC выбирают для гибели, повышенное внутриглазное давление и другие факторы риска потенциально нарушают функцию митохондрий и функцию сосудов сетчатки [80,81].Энергетический метаболизм RGCs в норме и при глаукоме будет подробно обсуждаться ниже.

2.3. Кровоснабжение сетчатки

Энергетические потребности нейронов удовлетворяются тесно связанной и адаптивной сосудистой сетью, которая снабжает кислородом и питательными веществами, такими как глюкоза, которые вносят свой вклад в конечный выход АТФ в митохондриях [53]. Снижение кровотока ниже критического уровня может вызвать 90% падение АТФ в течение 5 минут в головном мозге и привести к гибели клеток [82].

Сосуды сетчатки точно регулируются для оптимизации кровоснабжения, чтобы удовлетворить большие метаболические потребности сетчатки, не мешая зрительному пути [83].

Зрелая сетчатка человека и других приматов снабжена двумя сосудистыми сетями. Внешняя половина сетчатки, включая наружный плексиформный и наружный ядерный слои, фоторецепторы и пигментный эпителий сетчатки, снабжается хориокапиллярами; внутренняя половина сетчатки снабжается внутренней сосудистой сетью сетчатки, берущей начало от ветвей центральной артерии сетчатки (ЦАС), которая, в свою очередь, является ветвью глазной артерии. Сосудистая сеть во внутренней части сетчатки далее расслаивается на сплетения, которые образуют сосудисто-нервную единицу сетчатки [84].

Потребности наружной сетчатки в кислороде удовлетворяются преимущественно за счет хориоидального кровообращения, а потребности внутренней сетчатки в кислороде удовлетворяются за счет ретинальной циркуляции [85].

Кровообращение сетчатки характеризуется низким уровнем потока и высоким уровнем извлечения кислорода [86]. Он не имеет вегетативной иннервации и ауторегулируется [87,88]. Относительно большая артериовенозная разница по кислороду в ретинальной циркуляции свидетельствует о значительном потреблении кислорода во внутренней части сетчатки [89].Обычно считается, что внутренняя сетчатка более восприимчива к нарушению перфузии, чем наружная сетчатка. Глазное перфузионное давление равно разнице между средним артериальным давлением (АД) и внутриглазным давлением, которое является важной детерминантой глазного кровотока [90]. Индуцированная высоким ВГД ишемия глаза является часто используемой моделью глаукомы на животных для имитации «приступа глаукомы» при острой закрытоугольной глаукоме. Острый приступ закрытоугольной глаукомы описывает острое повышение ВГД из-за резкого закрытия угла между радужной оболочкой и роговицей [91].Необратимые ишемические повреждения в результате приступа могут поражать не только сетчатку и зрительный нерв, но и другие ткани глаза, такие как хрусталик, радужная оболочка и сфинктер радужной оболочки, что приводит к нерегулярному зрачку, атрофии радужной оболочки и глаукомфлекену.

ВГД повышено выше глазного перфузионного давления, что приводит к глобальной ишемии с обструкцией ретинального и увеального кровообращения, о чем свидетельствует побеление радужной оболочки и глазного дна. Модель ишемии с высоким ВГД обычно повреждает внутреннюю сетчатку в гораздо большей степени, чем наружную [92].

Потенциальная роль нарушения кровотока в зрительном нерве как причины глаукомы обсуждается с 19 века. С тех пор накопилось множество доказательств; подавляющее большинство опубликованных исследований, посвященных кровотоку, сообщают о снижении перфузии глаз у пациентов с глаукомой по сравнению со здоровыми субъектами. Снижение кровотока и его скорости в сетчатке, сосудистой оболочке и ЗГН у больных глаукомой было продемонстрировано с использованием различных методов детекции [93,94,95].Генерализованное сужение сосудов сетчатки характерно для распространенного глаукоматозного поражения зрительного нерва, но снижение кровотока особенно выражено в перипапиллярной области [96,97].

Основной причиной этого снижения скорее является сосудистая дисрегуляция [86]. Ауторегуляция может быть определена как способность органа регулировать свое кровоснабжение в соответствии со своими метаболическими потребностями [98]. Внутри глаза ауторегуляция определяется как локальное сужение или расширение сосудов, вызывающее реципрокное увеличение или уменьшение сосудистого сопротивления, тем самым поддерживая постоянное снабжение питательными веществами в ответ на изменения перфузионного давления [99].Циркуляция сетчатки также регулируется метаболическими факторами, и это можно назвать метаболической регуляцией или метаболической ауторегуляцией. Внеклеточный лактат приводит к сокращению или расслаблению стенки сосуда в зависимости от метаболических потребностей ткани [100]. Тонус сосудов сетчатки может активно регулироваться ионными или молекулярными факторами, высвобождаемыми эндотелием сосудов или окружающей нервной тканью. Эти факторы могут расслаблять или сокращать тонус сосудов, например, NO является расслабляющим фактором, активность NO способствует ауторегуляции глаза и может защищать эндотелий и слой нервных волокон от патологических стрессоров, связанных с глаукомой и ишемией [101].Сосудорасширяющим свойствам NO противостоят эндотелин-1 ( ET-1 ) и ангиотензин II, которые являются сосудосуживающими факторами. Измененная активность NO и экспрессия ET-1 зарегистрированы у пациентов с глаукомой в различных исследованиях [102, 103, 104, 105, 106].

Способность ауторегуляции может стать менее мощной или может полностью исчезнуть при глаукоме, что приведет к недостаточной перфузии тканей [107]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нарушение сосудистой ауторегуляции делает головку зрительного нерва восприимчивой к снижению внутриглазного перфузионного давления, повышению ВГД и/или повышению местных метаболических потребностей [2].

2.3.1. Кровяной барьер сетчатки

Нейроны сетчатки являются наиболее чувствительными и важными клетками глаза, аналогом нейронов головного мозга. Помимо жестко регулируемой гемодинамики и доставки кислорода и метаболических субстратов, неповрежденные гематоретинальные барьеры (BRB) также являются важными требованиями для поддержания оптимальной структуры и функции сетчатки [83]. Два наиболее частых и важных заболевания сетчатки, диабетическая ретинопатия и возрастная дегенерация желтого пятна, напрямую связаны с изменениями BRB [108].

Гематоретинальный барьер ограничивает неспецифический транспорт между нейральной сетчаткой и циркулирующей кровью, поэтому поддерживает стабильное микроокружение для нейрональных клеток [109,110]. Он образован внутренним и внешним компонентом. Хотя все сосуды сетчатки и хориоидеи происходят от глазной артерии, которая берет свое начало от внутренней сонной артерии, двойное кровоснабжение имеет характерные морфологические и функциональные различия [111]. На уровне капиллярного эндотелия: капилляры, происходящие из центральной артерии сетчатки (CRA), имеют плотные соединения, такие как мозг, который образует внутренний гематоретинальный барьер, в то время как хориокапилляры имеют фенестрированный и поляризованный эндотелий [83,112].

Внутренний BRB похож на гематоэнцефалический барьер; функциональная сосудисто-нервная структура включает сложные плотные соединения капиллярных эндотелиальных клеток сетчатки, перицитов и отростков ножек астроцитов [113,114].

Внутренний BRB эффективно снабжает сетчатку питательными веществами и удаляет эндобиотики и ксенобиотики из сетчатки, поддерживая постоянную среду в нейральной сетчатке [110]. Как и эндотелиальные клетки головного мозга, эндотелиальные клетки сетчатки также содержат больше митохондрий по сравнению с клетками других частей тела.

Недавние исследования показали, что митохондрии в эндотелиальных клетках играют решающую роль в поддержании гематоэнцефалического барьера и BRB [115]. Ингибирование митохондрий в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга нарушает целостность ГЭБ и увеличивает проницаемость ГЭБ in vitro и in vivo [115]. Митохондриальная дисфункция все чаще признается соучастником сосудистых заболеваний [115]. Нарушение метаболизма эндотелия способствует сосудистой дисфункции при глаукоме [116]. Помимо поддержания целостности BRB, эндотелиальные клетки играют важную роль в местной регуляции кровотока [117, 118, 119].

Внешний BRB формируется в слое клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) плотными контактами между клетками RPE [114,120]. В отличие от других эпителиальных клеток, апикальная поверхность РПЭ находится в прямом контакте с нервной тканью и центрально участвует в ежедневном фагоцитозе кончиков фоторецепторных клеток [121]. В одном направлении РПЭ транспортирует электролиты и воду из субретинального пространства в хориоидею, а в другом направлении РПЭ транспортирует глюкозу и другие питательные вещества из крови к фоторецепторам [122].Na+K+АТФаза, расположенная апикально в клетках РПЭ, обеспечивает энергию для транспорта электролитов и воды из субретинального пространства в хориоидею [123]. Снижение гликолиза и продукции митохондриального АТФ в старческом РПЭ коррелирует с повышенной восприимчивостью к окислительному стрессу [124].

2.3.2. Кровоснабжение головки зрительного нерва

Головка зрительного нерва (ГЗН) представляет собой точку выхода аксонов ганглиозных клеток из глазного яблока через решетчатую пластинку. ДЗН преимущественно снабжается ветвями задней цилиарной артерии (ЗЦА) и возвратной сосудистой артериол с поверхностным слоем нервных волокон, снабжаемым ветвями центральной артерии сетчатки [90, 125].Венозный отток ДЗН осуществляется через центральную вену сетчатки. ONH, по-видимому, является единственной частью центральной нервной системы, которая не имеет надлежащего гематоэнцефалического барьера, а капилляры лишены свойств гематоэнцефалического барьера [126].

Головка зрительного нерва остается точкой, в которой аксоны ганглиозных клеток сетчатки наиболее уязвимы к воздействию повышенного внутриглазного давления или ишемии; кровоток в головке зрительного нерва тонко регулируется для поддержания снабжения кислородом и питательными веществами аксонов RGC [127].

Накопленные за десятилетия данные свидетельствуют о том, что дисфункциональная регуляция глазного кровотока способствует развитию глаукоматозной оптической нейропатии и играет важную роль в процессах глаукомы [2]. При ДЗН у пациентов с глаукомой наблюдались различные виды дефектов кровотока, включая локальные дефекты наполнения, медленное наполнение и повышенную утечку [128,129]. Повышенное внутриглазное давление потенциально ограничивает кровоток и в конечном итоге может привести к ишемии, которая может нанести ущерб диску зрительного нерва и ганглиозным клеткам сетчатки [130].

2.4. Энергетический обмен в RGC

Ганглиозные клетки сетчатки (RGC), нейроны, избирательно погибающие при глаукоме, обладают чрезвычайно активным метаболизмом и особенно уязвимы к энергетической недостаточности [19]. ГКС — это специализированные выходные нейроны глаза, которые предназначены для передачи обильного набора визуальной информации от сетчатки в мозг. 90% всех сенсорных сигналов, которые интегрируются в мозг, имеют зрительное происхождение [131], и все, что мозг знает о содержании визуального мира, построено на пиковой активности ГКС [132].

Как и большинство нейронов, RGC поляризованы на дендритные и аксональные компартменты, которые связаны с телом клетки. Входные сигналы собираются дендритами, а выходные распространяются от тела клетки через аксоны [133]. Каждый субклеточный компонент RGC расположен в другом слое сетчатки, их соматы располагаются вдоль внутреннего края сетчатки, в слое ганглиозных клеток сетчатки (GCL), а их дендриты переплетаются с амакриновыми и биполярными клетками во внутреннем плексиформном слое. (ИПЛ).Немиелинизированные аксоны RGC находятся в слое нервных волокон сетчатки, а миелинизированные аксоны образуют зрительный нерв. Компоненты также заметно различаются по структуре и функциям; следовательно, потребности в энергии и распределение каждого компонента также различны, о чем свидетельствует неравномерное распределение митохондрий и АТФ в RGC, что указывает на наличие внутриклеточных потребностей в энергии [133].

Предыдущие исследования на животных моделях глаукомы также предполагают, что не все ГКС могут быть затронуты одинаково; различные типы RGC реагируют на повышение ВГД в разное время и в разной степени [134].Дегенерация и функциональная потеря, по-видимому, влияют на нейронные процессы в дендритах и ​​аксонах задолго до клеточного тела в сетчатке [7,135,136]. Некоторые исследования показали, что дендритные стволы некоторых ГКС кажутся более пораженными, чем другие, на поздних стадиях глаукомы [137, 138, 139], и все еще можно наблюдать области относительно незатронутых клеток [140, 141].

Самая последняя оценка числа различных типов RGC, обнаруженных в сетчатке млекопитающих, составляет около 30, при этом более половины этих типов окончательно идентифицированы [142].Тем не менее, по-прежнему сложно всесторонне определить правила, регулирующие, какие типы RGC наиболее восприимчивы или устойчивы к глаукоматозным повреждениям [143].

В этой области также ведутся споры о том, являются ли ГКС с крупными соматами и аксонами более уязвимыми, при этом окончательные выводы еще не сделаны из-за большого разнообразия типов ГКС [143]. В то время как разнообразие моделей животных, на которых изучалась экспериментальная глаукома, предоставило противоречивые данные, оно также привело к повторяющимся доказательствам, подтверждающим гипотезу о том, что процесс дегенерации RGC может быть разделен на субклеточном уровне, посредством чего в соме возникают независимые пути дегенерации. аксон, дендрит и их синапс [144,145,146,147].

Каждый субклеточный компонент RGC значительно отличается по структуре, функциям и внеклеточной среде [133]. Вместо того, чтобы пытаться понять RGC как однородную структуру, более удобно рассматривать RGC как серию компартментов, чтобы понять патогенные процессы, связанные с его дегенерацией в патогенезе глаукомы [147].

В следующих разделах мы разделяем RGC на четыре субклеточных компонента: (1) расположенные соматы RGC, (2) дендриты RGC и их синапсы, (3) мономиелинизированные аксоны в слое нервных волокон и в ONH, и (4) миелинизированные аксоны в орбите и черепной области, которые расположены внутри зрительного нерва.Обсуждаются отличительные особенности энергетического метаболизма и ответ на физиологические и патологические вызовы каждого компартмента соответственно ().

Отличительные метаболические особенности ганглиозных клеток сетчатки (RGC). RGC поляризованы на дендритные и аксональные компартменты, которые связаны с телом клетки. Тела RGC располагаются в слое ганглиозных клеток (GCL). Все органеллы, включая митохондрии в RGC, синтезируются в теле клетки и затем транспортируются в целевые участки.Дендриты RGC получают входные данные от биполярных клеток и разветвляются во внутреннем плексиформном слое (IPL). Несмотря на уникальные метаболические особенности IPL, дендриты RGC в основном зависят от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) для получения АТФ и особенно восприимчивы к различным повреждениям. Дендритные ответвления RGCs вне субламины IPL одними из первых подвергаются сморщиванию и гибели после очень кратковременного воздействия повышенного давления. Аксоны RGCs соединяют глаз с мозгом и испытывают значительный метаболический стресс как в здоровом, так и в болезненном состоянии.Митохондрии распределены асимметрично вдоль аксонов зрительного нерва, при этом концентрация региональных органелл тесно коррелирует с локальными потребностями в энергии. Активность митохондриальных ферментов и иммунореактивность выше в этих немиелинизированных областях. Из-за отсутствия приветственной проводимости энергетические потребности немиелинизированных аксонов в RNFL необычно высоки, что делает их уязвимыми для нарушений, которые приводят к истощению энергии и, в конечном итоге, к функциональной недостаточности. Предполагается, что первоначальное повреждение после повышения ВГД происходит в аксональном компартменте клетки в решетчатой ​​пластинке диска зрительного нерва.Сразу кзади от склерального ламинара аксоны миелинизированы. Миелинизация обеспечивает приветственную проводимость потенциалов действия, что снижает потребность клетки в энергии; Уровень цитохром-с-оксидазы резко падает в ретробульбарном отделе зрительного нерва.

Существует большое количество исследований по количественному измерению выработки энергии в сетчатке. Однако измерения, специально нацеленные на метаболизм ГКС, остаются редкими. Были использованы различные методы, чтобы отразить характер потребления и распределения энергии в различных субклеточных компонентах RGCs, таких как распределение митохондрий, экспрессия цитохромоксидазы и присутствие нейроглобина.

Тем не менее, каждая методика также имеет свои технические ограничения, и это только показатели метаболизма, не обязательно линейно связанные с потреблением кислорода. В настоящее время невозможно определить точные изменения использования энергии при глаукоме. Отсутствие конкретных знаний о потреблении и распределении энергии в субклеточных компонентах RGC является ограничением в нашем анализе глаукомы.

2.4.1. Энергетический метаболизм в RGC Somata

Все компартменты RGC критически зависят от клеточного тела для биогенеза органелл.Все органеллы в RGC синтезируются в теле клетки, а затем транспортируются в целевые места. Функциональная активность и выживание аксонов и дендритов RGC зависят от somata RGC [148]. Повреждение тела клетки оказывает разрушительное воздействие на функцию и выживание всей клетки.

Тела RGC расположены в слое RGC. Слой RGC имеет богатое кровоснабжение [27,149]. Митохондриальный биогенез и белок происходят в клеточных соматах RGC вместе с высокой активностью ферментов в IPL и окружающих RGC [27].Обычно считается, что митохондрии располагаются вокруг ядра, что приводит к относительной гипоксии [150]. Относительная внутриклеточная гипоксия, окружающая сому, может играть важную защитную роль в снижении повреждения нуклеиновых кислот в результате атаки свободных радикалов [147, 151].

Один RGC передает информацию от многочисленных фоторецепторов в мозг; тело его клетки значительно больше по сравнению с другими нейронами сетчатки. Предполагается, что ГКС с более крупными соматами и аксонами могут быть избирательно уязвимы к повышению ВГД [143].По сравнению с нормальными зрительными нервами, глаукоматозные зрительные нервы имели большую потерю аксонов большого диаметра, что может указывать на селективную потерю среди ГКС [152,153]. Более ранние работы на нечеловеческих приматах и ​​тканях человека также подтвердили концепцию о том, что ГКС с самыми большими клеточными телами и аксонами наиболее подвержены повреждению [154,155]. Стоит отметить, что эта концепция весьма противоречива и не обязательно указывает на избирательную уязвимость конкретного типа RGC [143]. В более поздних исследованиях было продемонстрировано, что сокращение клеточной сомы, вероятно, было стадией дегенерации, предшествующей потере клеток, и поднял вопрос о том, была ли предыдущая работа ошибочной идентификацией больших и больших клеток.небольшие RGC из-за сокращения клеток [156].

2.4.2. Энергетический метаболизм в дендритах RGC и их синапсах

Дендриты RGC получают сигналы от биполярных клеток, которые передают сигналы от фоторецепторов и от амакриновых клеток, которые разветвляются во внутреннем плексиформном слое (IPL) [133]. Вход, полученный от синаптической сети, интегрируется и суммируется в дендритах RGC, прежде чем потенциал действия может быть инициирован в аксонном бугорке, что приводит к ответу «все или ничего» [157].Аксонный холмик является местом наибольшей концентрации чувствительных к потенциалу натриевых каналов в нейронах и, следовательно, местом высокого потребления энергии [158].

По сравнению с другими капиллярными сетями сетчатки, сети, обеспечивающие ИФЛ, имеют меньший диаметр капилляров, меньшие значения плотности капилляров и сложную трехмерную конфигурацию [27]. Считается, что такие структурные адаптации максимизируют доставку питательных веществ к энергозависимым синапсам, сохраняя при этом оптическую прозрачность внутренней части сетчатки.В условиях гипоксии больше кислорода может быть доступно для IPL из хориоидального кровообращения [159,160]. Несмотря на уникальные метаболические особенности IPL, дендриты и синапсы RGC по-прежнему особенно восприимчивы к различным повреждениям. Одним из признаков дегенерации ГКС является снижение чувствительности к свету и редукция возбуждающих синапсов на дендритной ветви клетки [134,161,162]. Имеются противоречивые данные относительно того, являются ли RGC дендриты первым компартментом, который нарушается при физиологических или патологических воздействиях на RGCs [163,164].В модели глаукомы у мышей дендритные ответвления некоторых подтипов RGC демонстрируют значительные изменения в структуре после очень кратковременного воздействия повышенного ВГД, особенно RGC внутри субламина внутреннего плексиформного слоя одними из первых подвергаются сморщиванию и гибели [165]. . Мыши с дефицитом OPA1 (Opa1+/-), модель аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, которая также характеризуется селективной гибелью RGC, демонстрируют дендритную атрофию RGC и накопление фрагментированных митохондрий на дендритах до явного дефицита зрения и потери RGC [166].

2.4.3. Энергетический обмен в аксонах ГКС

Дегенерация аксонов ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и апоптотическая гибель их клеточных тел наблюдаются клинически у больных глаукомой. Аномальное набухание и скопление митохондрий в аксонах RGC были идентифицированы после длительного повышения ВГД [167]. Было высказано предположение, что первоначальное повреждение аксонов ГКС происходит на уровне решетчатой ​​пластинки [168].

Аксоны ГКС соединяют глаз с мозгом; они испытывают значительный метаболический стресс как в здоровом, так и в болезненном состоянии [127].Стоит отметить, что объем аксона оценивается в 80% от общего объема ГКС на основании опубликованных данных [127, 153, 169], а отсутствие скачкообразной проводимости в немиелинизированной внутриглазной части аксонов ГКС создает особую биоэнергетическую нагрузку на этот участок. клеточный компонент. В то время как сома клетки является основным местом для производства энергии и синтеза белка, есть свидетельства того, что аксоны дополняют некоторые из этих функций, поскольку они имеют сходный митохондриальный профиль с соматами [170].

Митохондрии распределены асимметрично вдоль аксонов зрительного нерва с региональными концентрациями органелл, тесно коррелирующими с локальными потребностями в энергии; распределение и локализация митохондрий вдоль аксонов RGC имеют решающее значение для нормальной функции [171,172]. Гистохимические и иммуногистохимические данные указывают на то, что активность митохондриальных ферментов и иммунореактивность выше в этих немиелинизированных областях [173, 174, 175].

Немиелинизированный аксон в сетчатке и ЗГН
  1. Слой нервных волокон (НФЛ)

Слой нервных волокон представляет собой внутренний слой сетчатки, состоящий из аксонов немиелинизированных ганглиозных клеток.Из-за отсутствия приветственной проводимости их энергетические потребности необычайно высоки. Существует региональный слой капиллярной сети, называемый радиальным парапапиллярным капиллярным сплетением, который проходит параллельно с аксонами НФЛ, специфически снабжая пучки [176,177,178]. НФЛ экспрессирует высокий уровень цитохром-с-оксидазы и Na+K+-АТФазы, сравнивая немиелинизированные аксоны в головном мозге [70,75], а также наличие нейроглобина и относительно плотных астроцитов в НФЛ [27,149,179], что указывает на обильную степень деполяризующей и реполяризующей активности внутри.Кроме того, с помощью просвечивающей электронной микроскопии показано, что немиелинизированная часть аксонов RGC у приматов (включая людей) демонстрирует варикозное расширение вен, богатое митохондриями, что позволяет предположить, что локальные энергетические потребности немиелинизированных аксонов высоки [180]. . Характер концентрации митохондрий в немиелинизированных сегментах напоминает таковой в миелинизированных сегментах, но для волокон толще 0,7 мкм объемная доля в два раза больше [181].

Несмотря на это, плотность внутренней сосудистой сети сетчатки, которая должна поддерживать высокие метаболические потребности, ограничивается требованием относительной оптической прозрачности.

Тонкий метаболический баланс между потребностью в энергии и доставкой энергии ставит немиелинизированные аксоны в НФЛ в уязвимое положение для ряда нарушений, которые приводят к истощению энергии и возможной функциональной недостаточности, особенно гипоксическим и ишемическим нарушениям [127].

Нервные волокна идут от диска зрительного нерва через ситовидную структуру, называемую решетчатой ​​пластинкой, в экстраокулярное пространство. In vitro отслеживание путей отдельных аксонов в головке зрительного нерва человека показало, что некоторые аксоны не проходят прямым курсом через решетчатую пластинку (LC) [182].Некоторые аксоны подвергаются довольно сложному частичному перекресту на краю диска зрительного нерва, при котором аксоны периферических и центральных ганглиозных клеток сетчатки смешиваются, занимая правильное положение внутри ретробульбарного зрительного нерва [183,184,185]. Некоторые аксоны даже проходят между пластинами LC вместо того, чтобы идти прямо через него. Предполагается, что после повышения ВГД различной продолжительности и амплитуды сначала поражается аксональный компартмент клетки решетчатой ​​пластинки диска зрительного нерва, что приводит к нарушению аксонального транспорта и инициированию процесса дегенерации.

Сразу кзади от склерального ламинара аксоны окружены олигодендроцитами, когда они входят в ретроламинарную часть зрительного нерва [186]. Миелинизация позволяет проводить скачкообразную проводимость потенциалов действия, что снижает потребность клетки в энергии; Уровень цитохром-с-оксидазы резко падает в ретробульбарном зрительном нерве [75].

Аксоны, образующие зрительный нерв, имеют средний диаметр 1 мм, но могут варьироваться от 0,7 до 10 мкм в диаметре [187]. Более мелкие аксоны исходят из меньших ГКС центральной части сетчатки, а более крупные аксоны исходят из ГКС периферической части сетчатки [188].Зрительный нерв имеет ту же организацию, что и белое вещество головного мозга, особенно при сравнении строения глии и организации сосудистой сети в этих двух структурах [133].

2.5. Энергетический метаболизм в глиальных клетках

Точные механизмы, ведущие к апоптозу при глаукоме, неясны. Однако ясно, кроме ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов; апоптоз также приводит к разрушению поддерживающих глиальных клеток, что приводит к характерному экскавации ONH [189].При гипоксическом стрессе наблюдается увеличение астроцитов в ЗГН у пациентов с глаукомой [190, 191]. Наличие окислительного повреждения также обнаружено в астроцитах преламинарного диска зрительного нерва при первичной открытоугольной глаукоме человека [192]. Также показано, что активированные астроциты реагируют на повышение ВГД защитными факторами; астроциты в головках зрительного нерва человека с глаукомой демонстрируют повышенную экспрессию глутамат-цистеинлигазы, фермента, ограничивающего скорость синтеза глутатиона (GSH) [189,193].Антиоксидантные свойства GSH защищают митохондриальную цепь переноса электронов от окислительного повреждения.

Глиальные клетки защищают и поддерживают аксоны ганглиозных клеток сетчатки при переходе от глаза к мозгу. Более крупные сосуды внутренней сосудистой сети сетчатки лежат в самой внутренней части сетчатки, близко к внутренней пограничной мембране. Их стенки находятся в тесной пространственной взаимосвязи с глиальными клетками, в основном астроцитами, которые прижимают сосуды к внутренней части сетчатки и сохраняют их целостность [194,195].Так же и в головке зрительного нерва почти 50% клеток составляют глии [196], а астроциты составляют основную часть этой популяции и образуют глиальные трубки в преламинарной части зрительного нерва, через которые пучки аксонов проходят, чтобы войти зрительный нерв [189,197]. Они играют ключевую роль в поддержании соответствующей клеточной среды для аксонов RGC. Щелевые контакты, соединяющие астроциты, действуют как синцитий для буферизации изменений во внеклеточной среде аксона [198].

Гипотеза лактатного челнока астроцитов-нейронов (ANLS) предложена Pellerin and Magistretti et al.[199]. Они представили доказательства того, что поглощение глутамата астроцитами приводит к активации Na+/K+-АТФазы, которая запускает поглощение глюкозы и ее гликолитический процессинг [200]. Затем глюкоза метаболизируется до лактата, способствуя зависимому от активности подпитке потребности нейронов в энергии, связанной с синаптической передачей [200, 201]. Они предположили, что производство астроцитарного лактата регулируется выработкой нейронами глутамата, предполагая, что существует обратная связь между энергоснабжением и потребностью в нейротрансмиссии.Стоит отметить, что эта концепция является спорной в данной области.

В то время как глутамат индуцирует сильный метаболический ответ в астроцитах (снижение уровня АТФ и стимуляция поглощения глюкозы), ГАМК не связывает ингибирующую активность нейронов с использованием глюкозы [202].

Неясно, использовали ли RGC лактат из клеток глии в качестве топлива. Имеются данные о распространенной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) по всей сетчатке. Активность преимущественно обусловлена ​​ЛДГ-В во внутренней части сетчатки.Показано, что регулируемая кислородом экспрессия LDH-B противоположна экспрессии LDH-A и комплементарна ей [197]. Как в сосудистых, так и в аваскулярных клетках сетчатки ген LDH-B репрессировался после гипоксии и реактивировался после кислородной реперфузии [203]. LDH-B также сильно экспрессируется в RGCs. Однако предпочтительным энергетическим субстратом нейронов сетчатки является глюкоза; возможно, RGC могут использовать и другие энергетические субстраты, такие как лактат. Однако эта гипотеза требует дальнейшего уточнения.В целом, модель ANLS неадекватно объясняет многие ключевые особенности метаболических отношений между нейронами и глией [204,205].

(PDF) Моделирование выявило различия между человеком и грызунами в кинетике H-тока, влияющие на резонанс в нейронах коркового слоя 5

Различия между человеком и грызунами в кинетике H-тока Rich et al. 871

Макгинн Р.Дж., Валианте Т.А. 2014. Фазовая амплитудная связь и

межламинарная синхрония коррелируют в неокортексе человека. J

Neurosci.34 (48): 15923–15930. ISSN 0270-6474, 1529-2401. doi:

10.1523/JNEUROSCI.2771-14.2014.

Mohan H, Verhoog MB, Doreswamy KK, Eyal G, Aardse

R, et al. 2015. Дендритная и аксональная архитектура

отдельных пирамидных нейронов в слоях

неокортекса взрослого человека. Кора головного мозга. 25 (12): 4839–4853. doi:

10.1093/cercor/bhv188.

Молнар Г., Олах С., Комлоси Г., Фюле М., Сабадич Дж. и др.

2008. Сложные события, инициированные отдельными спайками

коры головного мозга человека.PLoS биол. 6(9):e222. doi: 10.1371/jour-

nal.pbio.0060222.

Нанди А., Чартранд Т., Ван Гейт В., Бучин А., Яо З. и др. 2020.

Модели одиночных нейронов, связывающие электрофизиологию, морфологию

и транскриптомику по типам клеток коры. bioRxiv. doi:

10.1101/2020.04.09.030239.

Prinz AA, Bucher D, Marder E. 2004. Аналогичная сетевая активность из

различных параметров цепи. Нат Нейроски. 7 (12): 1345–1352.

дои: 10.1038/nn1352.

Puil E, Gimbarzevsky B, Miura R. 1986. Количественная оценка

мембранных свойств ганглия тройничного корня neu-

rons у морских свинок. J Нейрофизиол. 55 (5): 995–1016. doi:

10.1152/jn.1986.55.5.995.

Рамасвами С., Маркрам Х. 2015. Анатомия и физиология

пирамидного нейрона 5 слоя с толстыми пучками. Неврологи передней клетки.

9:233. doi: 10.3389/fncel.2015.00233.

Рэнсделл Д.Л., Наир С.С., Шульц Д.Дж.2013. Нейроны в одной и той же сети

независимо друг от друга достигают законсервированного выхода за счет

дифференциальной балансировки величин переменной проводимости.

Дж. Неврологи. 33 (24): 9950–9956. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1095-

13.2013.

Рич С., Чаме Х.М., Рафи М., Фергюсон К.А., Скиннер Ф.К. и др.

и др. 2020. Бистабильность ингибирующей сети объясняет повышенную

межнейронную активность перед началом припадка. Передняя нейронная цепь

. 13:81.doi: 10.3389/fncir.2019.00081.

Richardson MJE, Brunel N, Hakim V. 2003. От подпорогового

к частотному резонансу. J Нейрофизиол. 89(5):2538–2554. ISSN

0022-3077. doi: 10.1152/jn.00955.2002.

Рот А., Бахл А. 2009. Разделяй и властвуй: оптимизация компартментальных моделей нейронов шаг за шагом. J Physiol. 587 (7): 1369–1370.

doi: 10.1113/jphysiol.2009.170944.

Ротштейн Х.Г. 2014а. Реакция частотного предпочтения на колебательные входы в двумерных нейронных моделях: геометрический подход к подпороговой амплитуде и

фазе резонанса.J Math Neurosci. 4(1):11. ISSN 2190-8567. doi:

10.1186/2190-8567-4-11.

Ротштейн Х.Г. 2017. Пиковые резонансы в моделях с

одинаковыми медленными резонансными и быстрыми усиливающими токами, но

разными подпороговыми динамическими свойствами. JComput

Нейроси. 43(3):243–271. ISSN 0929-5313, 1573-6873. doi:

10.1007/s10827-017-0661-9.

Ротштейн Х.Г., Надим Ф. 2014b. Предпочтение частоты в двухмерных нейронных моделях: линейный анализ взаимодействий между резонансными и усиливающими токами.JCom-

поставить Neurosci. 37(1):9–28. ISSN 0929-5313, 1573-6873. doi:

10.1007/s10827-013-0483-3.

Schmidt SL, Dorsett CR, Iyengar AK, Fröhlich F. 2016. Inter-

действие внутренних и синаптических токов опосредует сеть

резонанс, управляемый пирамидальными клетками слоя V. Кора головного мозга.

27(9):4396–4410. дои: 10.1093/cercor/bhw242.

Секули

c В., Скиннер Ф.К. 2017. Вычислительные модели клеток O-LM

рекрутируются с помощью входных данных с низкой или высокой тета-частотой

в зависимости от распределения h-каналов.eLife 6:e22962. ISSN

2050-084X. doi: 10.7554/eLife.22962.

Секули’

c В., Чен Т.С., Лоуренс Дж.Дж., Скиннер Ф.К. 2015. Дендритные

распределения Ih-каналов в экспериментально полученных мульти-

компартментных моделях ориентировочно-лакунозных/молекулярных (O-

LM) интернейронов гиппокампа. Передний Synap Neurosci.7:2.

Sekuli’

c V, Yi F, Garrett T, Guet-McCreight A, Lopez YY, et al.

2019. Соматодендритные каналы HCN в клетках OLM

гиппокампа, выявленные совмещением вычислительных моделей и экспериментов

.bioRxiv. 633941. Дои: 10.1101/633941.

Шах ММ. 2018. Функция нейронных каналов HCN и пластичность

. Curr Opin Physiol. 2:92–97. doi: 10.1016/j.cophys.

2018.01.001.

Shai AS, Anastassiou CA, Larkum ME, Koch C. 2015. Физиология

пирамидных нейронов 5-го слоя в первичной зрительной коре мыши:

обнаружение совпадений посредством взрыва. PLoS Comput Biol.

11(3) e1004090. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004090.

Сильва Л.Р., Амитай Ю., Коннорс Б.В.1991. Собственные колебания

неокортекса, генерируемые пирамидными нейронами 5-го слоя. Наука.

251(4992):432–435. doi: 10.1126/science.1824881.

Старк Э., Эйхлер Р., Ру Л., Фудзисава С., Ротштейн Х.Г. и др. 2013.

Ингибированный тета-резонанс в корковых цепях. Нейрон-

рон. 80 (5): 1263–1276. doi: 10.1016/j.neuron.2013.09.033.

Sun H, An S, Luhmann HJ, Kilb W. 2014. Резонанс

свойства ГАМКергических интернейронов в незрелой

GAD67-GFP неокортексе мыши.Мозг Res. 1548: 1–11. doi:

10.1016/j.brainres.2013.12.032.

Санкин С.М., Нг Л., Лау С., Долбеаре Т., Гилберт Т.Л. и др. 2012.

Allen Brain Atlas: интегрированный пространственно-временной портал для

, исследующий центральную нервную систему. Нуклеиновые Кислоты Res.

41(D1):D996–D1008. doi: 10.1093/нар/gks1042.

Testa-Silva G, Verhoog MB, Linaro D, deKock CPJ, Baayen JC,

и др. 2014. Синаптическая связь с высокой пропускной способностью и отслеживание частоты

в неокортексе человека.PLoS биол. 12(11)

e1002007. doi: 10.1371/journal.pbio.1002007.

Толедо-Родригес М., Блюменфельд Б., Ву С., Луо Дж., Аттали Б. и др.

2004. Карты корреляции позволяют прогнозировать электрические свойства нейронов

на основе профилей экспрессии генов в одной клетке в

неокортексе крысы. Кора головного мозга. 14 (12): 1310–1327. doi: 10.1093/

cercor/bhh092.

Ульрих Д. 2002. Дендритный резонанс в неокортикальных

пирамидных клетках крысы. J Нейрофизиол.87(6):2753–2759. doi:

10.1152/jn.2002.87.6.2753.

Vaidya SP, Johnston D. 2013. Временная синхрония и преобразование мощности гамма-

в тета в дендритах CA1 пирамидальных

нейронов. Нат Нейроски. 16 (12): 1812–1820. ISSN 1097-6256. doi:

10.1038/nn.3562.

Ваз А.П., Инати С.К., Брюнель Н., Заглул К.А. 2019. Парные пульсирующие

колебания между медиальной височной долей и неокортексом

восстанавливают память человека. Наука.363 (6430): 975–978. ISSN

0036-8075, 1095-9203. doi: 10.1126/science.aau8956.

Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J, Stroeder J, Hjorth

JJJ, et al. 2013. Механизмы, лежащие в основе правил ассоциативной пластичности синапсов неокортекса взрослого человека. J

Неврологи. 33 (43): 17197–17208. ISSN 0270-6474, 1529-2401. doi:

10.1523/JNEUROSCI.3158-13.2013.

Womelsdorf T, Valiante TA, Sahin NT, Miller KJ, Tiesinga P.

2014.Мотивы динамической схемы, лежащие в основе управления ритмическим усилением,

управления, стробирования и интеграции. Нат Нейроски. 17(8):1031. doi:

10.1038/nn.3764.

Zemankovics R, Káli S, Paulsen O, Freund TF, Hájos N. 2010. Различия в подпороговом резонансе пирамид гиппокампа

Дальние клетки и интернейроны: роль h-токовых и пассивных

Энергетический обмен и глаукома | Энциклопедия МДПИ

1. Введение

Глаукома, одна из основных причин необратимой слепоты, затрагивает более 70 миллионов человек во всем мире.Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей ганглиозных клеток сетчатки (RGCs). Это приводит к структурному и функциональному повреждению зрительного нерва, потере зрения и слепоте 90–103 [1] 90–104 . Глаукома — это всеобъемлющий термин для обозначения гетерогенного заболевания, включающего множественную этиологию [2] . Факторы риска возникновения и прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), наиболее распространенной формы глаукомы, включают системные и глазные факторы, такие как возраст, глазное перфузионное давление и внутриглазное давление (ВГД).Повышенное ВГД является одним из основных факторов риска при различных типах глаукомы 90–103 [3] 90–104 . Снижение внутриглазного давления является основой лечения для замедления нейродегенерации. Однако у многих пациентов глаукома продолжает прогрессировать, даже когда ВГД находится под контролем. [4] [5] [6] структурные и функциональные изменения в RGC, которые в конечном итоге приводят к их апоптозу 90–103 [7] 90–104 .Ранние признаки повреждения включают нарушение аксонального транспорта, подавление специфических генов и метаболические изменения [8] [9] [10] [11] . человеческое тело. Он потребляет 20% запаса энергии, но при этом составляет всего около 2% массы тела [12] [13] . Энергопотребление сетчатки находится в том же диапазоне, что и мозг [14] [15] [16] [17] [18] .Функция нейронов сетчатки часто нарушается, когда метаболиты и снабжение кислородом не удовлетворяют высокие потребности нейронов сетчатки. Ганглиозные клетки сетчатки (RGC) обладают чрезвычайно активным метаболизмом и особенно уязвимы к энергетической недостаточности 90–103 [19] 90–104 . Таким образом, понимание энергетического метаболизма сетчатки, особенно ГКС, имеет решающее значение для понимания патофизиологии глаукомы. Кровоток, снабжение кислородом, утилизация глюкозы и функция митохондрий являются важными факторами при рассмотрении энергетического метаболизма и тесно взаимосвязаны с функцией нейронов. и выживания в сетчатке.Повышенное внутриглазное давление и возраст, два других основных фактора риска глаукомы, прямо коррелируют с повышением АФК и нарушением функции митохондрий [20] [21] . Многочисленные исследования предполагают, что патогенез глаукомы потенциально связан с митохондриальной дисфункцией. Распространенность ПОУГ увеличивается с возрастом, в то время как оптимальная функция митохондрий снижается с возрастом, а ГКС критически полагаются на митохондрии в своей функции и выживании .RGC оказывается очень восприимчивым к первичной или вторичной митохондриальной дисфункции. Многие нейродегенеративные заболевания с доказанными митохондриальными дефектами демонстрируют специфическую потерю этой популяции нейронов, например, при наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), классическом митохондриальном заболевании, характеризующемся селективной потерей RGC [26] [27] .

2. Высокие энергетические потребности сетчатки

Сетчатка не является структурно или функционально единым органом и представляет собой наиболее сложную из тканей глаза.Нейронный компонент сетчатки состоит из шести типов нейронов: фоторецепторов (палочек и колбочек), биполярных клеток, горизонтальных клеток, амакриновых клеток и ганглиозных клеток сетчатки (RGCs) [28] . Нейроны сетчатки получают зрительный стимул и преобразуют световую энергию в электрические сигналы, которые подвергаются огромной обработке в слоях сетчатки перед передачей по зрительному нерву в зрительную кору головного мозга. У различных нейронов сетчатки есть определенные задачи с различными потребностями в энергии; энергетический обмен в сетчатке затруднен.Активность нейронов тесно связана с энергетическим обменом как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Когда метаболиты и снабжение кислородом не удовлетворяют их высокие потребности, их активность может быть нарушена [19] .

2.1. Типы энергетического обмена в сетчатке

Предполагается, что метаболические и энергетические потребности сетчатки удовлетворяются за счет глюкозы, поскольку сетчатка является частью ЦНС, а мозг почти полностью зависит от глюкозы [29] [30] .Энергия вырабатывается из глюкозы двумя взаимосвязанными метаболическими путями: гликолизом в цитоплазме и окислительным фосфорилированием (OXPHOS) в митохондриях [31] . Метаболическую активность сетчатки можно оценить путем измерения скорости метаболизма кислорода и глюкозы [32] . Энергообеспечение во внутренней части сетчатки обеспечивается как аэробными, так и анаэробными путями, но анаэробные пути выражены значительно меньше, чем во внешней части [33] . Показатели анаэробного гликолиза, такие как образование лактата, уровни H + и активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), во внутренней части сетчатки снижены [16] [34] [35] .Существует также значительная часть энергии, вырабатываемой в результате окисления сетчаткой (около 65%), не была получена из глюкозы [36] . Фоторецепторы могут окислять липиды с образованием АТФ, что объясняет энергетический разрыв, отмеченный Cohen et al. [37] [38] .

2.1.1. Поставка глюкозы и метаболизм в сетчатке

Нейроны сетчатки больше полагаются на готовый запас глюкозы, чем на глиальный лактат для производства энергии [39] . Полученная из крови глюкоза должна пройти через внешний и внутренний BRB, чтобы достичь нейронов сетчатки.Транспортеры глюкозы (GLUT), присутствующие на обоих BRB, облегчают прохождение глюкозы к сетчатке [40] [41] . GLUT1 является основным переносчиком глюкозы, присутствующим в сетчатке. У людей экспрессия GLUT1 обнаружена как в капиллярных эндотелиальных клетках сетчатки, так и в пигментном эпителии сетчатки. молекул трехуглеродных соединений пируватов.В ходе гликолиза глюкоза в сетчатке может превращаться в пируват и затем транспортироваться в митохондрии и полностью окисляться, или в анаэробных условиях пируват превращается в лактат, давая значительно меньше АТФ. Большая часть (~80%) глюкозы, поступающей в бессосудистую наружную часть сетчатки через сосудистую оболочку, превращается в лактат посредством гликолиза, по сравнению с внутренней васкуляризированной сетчаткой, где только 20% глюкозы, поступающей из сетчатки, превращается в лактат 90–103 [33] [36] .Высокое производство лактата обычно происходит при ограничении кислорода. Немецкий физиолог Отто Генрих Варбург заметил, что раковая ткань склонна направлять гликолитические метаболиты в сторону биосинтеза, а не в сторону окислительного фосфорилирования, следовательно, вырабатывать АТФ посредством неполного окисления глюкозы, несмотря на присутствие кислорода [42] [43] . Это называется аэробным гликолизом, также известным как эффект Варбурга.Возможное объяснение эффекта Варбурга в сетчатке заключается в том, что из-за локализации митохондрий во внутреннем сегменте внешний сегмент вынужден полагаться на аэробный гликолиз 90–103 [44] 90–104 . Это предположение подтверждается распределением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), участвующей в гликолизе, во внешнем сегменте сетчатки [45] . Эффект Варбурга действительно является проявлением как высоких энергетических потребностей, так и относительно сниженного потребления кислорода, учитывая, что лактат является конечным продуктом гликолиза [46] .Типы клеток, которые осуществляют аэробный гликолиз в нормальной сетчатке взрослого человека, еще предстоит определить. Предполагается, что фоторецепторы являются основным местом аэробного гликолиза в сетчатке, поскольку они содержат ферменты для аэробного гликолиза и продуцируют определенное количество лактата в физиологических условиях [47] [48] . Клетки Мюллера содержат очень мало митохондрий и должны полагаться в основном на анаэробный гликолиз для получения энергии; глюкоза метаболизируется в основном до лактата в клетках Мюллеровой глии сетчатки [49] [50] [51] .Тем не менее, цель аэробного гликолиза в сетчатке, его клеточное происхождение и связь с фоторецепторами и их регуляция требуют дальнейшего изучения.

2.1.2. Потребление кислорода и окислительное фосфорилирование в сетчатке

Энергетическое преимущество окислительного фосфорилирования (OXPHOS) в митохондриях намного превышает преимущество аэробного гликолиза, так как на молекулу глюкозы приходится только 2 молекулы чистого АТФ через гликолитический путь и 36 молекул АТФ в митохондриях.Сетчатка является одной из самых окислительных тканей в организме. Потребление кислорода отражает активность митохондрий и выработку ими АТФ. Внутренние сегменты фоторецепторов имеют очень высокий окислительный метаболизм, но поскольку остальная часть фоторецептора не имеет митохондрий, внешняя половина сетчатки не имеет чрезвычайно высокой скорости метаболизма [47] . Напряжение кислорода максимально вблизи хориоидеи и быстро уменьшается по направлению к фоторецепторам и снова увеличивается после прохождения митохондриального слоя фоторецепторов по направлению к внутренней части сетчатки [52] .Цитохром с-оксидаза и терминальный комплекс (комплекс IV) электрон-транспортной цепи во внутренней митохондриальной мембране являются основным сайтом регуляции окислительного фосфорилирования [53] [54] . В целом картина распределения цитохром с оксидазы в сетчатке отражает области производства энергии и обычно соответствует потребности в энергии 90–103 [55] 90–104 . Повышение экспрессии цитохром с оксидазы обычно отражает репаративную активность митохондрий, в то время как снижение цитохром с оксидазы считается признаком нейродегенерации 90–103 [56] 90–104 .Цитохром с-оксидаза неоднородно распределена в сетчатке и зрительном нерве 90–103 [57] 90–104 . В сетчатке были обнаружены высокие уровни ферментативной активности, локализованные в ганглиозных клетках сетчатки и слое нервных волокон, внешнем плексиформном слое, внутренних сегментах фоторецепторов и пигментном эпителии сетчатки [58] . В зрительном нерве немиелинизированные преламинарная и ламинарная области были богаты как цитохром-с-оксидазой, так и сукцинатдегидрогеназой. Миелинизация волокон по мере их выхода из решетчатой ​​пластинки была связана с резким снижением активности ферментов [58] .

2.2. Потребность нейронов в энергии для поддержания функции сетчатки

Специфические медиаторы, которые связывают метаболизм нейронов с ангиогенезом сетчатки в развивающемся глазу и заболеваниях сетчатки, остаются в значительной степени неизвестными. Однако становится все более очевидным, что метаболические потребности нейронов сетчатки сильно влияют на сосудистую сеть, поставляющую кислород и питательные вещества 90–103 [54] 90–104. , рециркуляция и оборот молекул нейромедиаторов, активный транспорт макромолекул и органелл по микротрубочкам между телами клеток и их дендритами и особенно аксонами [59] [60] [61] [62] .Однако на эти процессы приходится лишь незначительная часть потребления энергии. Наиболее энергоемкой функцией нейронов на сегодняшний день является активный транспорт ионов против их концентрации и электрических градиентов [63] [64] [ 65] . Активный ионный транспорт поддерживается главным образом Na+K+АТФазой [66] , которая использует 1 АТФ на каждые 3 выкачиваемых Na + в обмен на 2 К + , доставленных в клетку [67] . Он служит в основном для реполяризации плазматической мембраны после деполяризации, для восстановления трансмембранного ионного градиента для реактивации 90–103 [68] 90–104 .Поскольку картина распределения цитохром с-оксидазы отражает области выработки энергии в сетчатке, дифференциальное распределение Na+K+АТФазы указывает на снижение потребности в энергии. Na+K+АТФаза плотно локализована во внутренних сегментах фоторецепторных клеток. , внешний плексиформный слой и слой нервных волокон, тогда как внутренний плексиформный слой и ганглиозные клетки имеют умеренные уровни этого фермента [69] . Наибольшая потребность в АТФ в сетчатке исходит от фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). [70] .Фоторецепторы — это нейроны первого порядка зрительного пути, преобразующие свет в электрические сигналы 90–103 [47] 90–104 . Na+ K+ АТФаза во внутренних сегментах потребляет большую часть энергии для откачки избыточного Na+, поступающего через цГМФ-зависимые каналы во внешние сегменты в темноте, тем самым поддерживая темновой ток [71] . Помимо поддержания темнового тока, фоторецепторные клетки активно участвуют в энергозависимой передаче света. Свет вызывает изомеризацию хромофора 11-цис-ретиналя в полностью транс-ретиналь, который затем восстанавливается до полностью транс-ретинола [72] .Большая часть окислительного фосфорилирования сетчатки (OXPHOS) происходит в фоторецепторах [73] , что составляет более 60% потребления кислорода сетчаткой [14] . В соответствии с их высокой потребностью в энергии, фоторецепторы сохраняют более 60% митохондрий сетчатки в своих внутренних сегментах [38] , а также самую высокую активность фермента транспортной цепи цитохрома С оксидазы [74] . RPE является близким партнером фоторецепторов по взаимодействию; в функции, критической для фототрансдукции, RPE поглощает all-trans-retinol из фоторецепторов и преобразует его в 11-cis-retinal и рециркулирует обратно в фоторецепторные клетки [72] .Ячейка RPE также отвечает за поддержание объема и химического состава субретинального пространства, которые в противном случае изменялись бы в зависимости от цикла света и темноты 90–103 [75] 90–104 . Электрогенные натриевые насосы активно транспортируют ионы и способствуют транспорту метаболитов и жидкости через этот клеточный слой [76] . Цитохром с-оксидаза, а также Na+K+АТФаза также плотно локализованы в слое нервных волокон сетчатки, где аксоны ганглиозных клеток немиелинизированы, что указывает на определенный уровень деполяризующей и реполяризующей активности [69] [74] .Высокие энергетические потребности немиелинизированных аксонов делают их уязвимыми для энергетического сбоя. Ганглиозные клетки сетчатки и их аксоны легко поражаются при нарушении энергетического метаболизма или ограничении кровотока, например, при наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON) и диабетической ретинопатии [77] [78] . В частности, при глаукоме, когда ГКС выбирают для гибели, повышенное ВГД и другие факторы риска потенциально нарушают митохондриальную функцию и функцию сосудов сетчатки [79] [80] .Энергетический метаболизм RGCs в норме и при глаукоме будет подробно обсуждаться ниже.

2.3. Кровоснабжение сетчатки

Энергетические потребности нейронов удовлетворяются тесно связанной и адаптивной сосудистой сетью, которая поставляет кислород и питательные вещества, такие как глюкоза, которые вносят свой вклад в конечный выход АТФ в митохондриях [52] . Снижение кровотока ниже критического уровня может вызвать 90% падение АТФ в течение 5 минут в головном мозге и привести к гибели клеток [81] .Сосуды сетчатки точно регулируются для оптимизации кровоснабжения, чтобы удовлетворить большие метаболические потребности сетчатки, не мешая зрительному пути [82] . Зрелая сетчатка у людей и других приматов снабжается двумя сосудистыми сетями. Внешняя половина сетчатки, включая наружный плексиформный и наружный ядерный слои, фоторецепторы и пигментный эпителий сетчатки, снабжается хориокапиллярами; внутренняя половина сетчатки снабжается внутренней сосудистой сетью сетчатки, берущей начало от ветвей центральной артерии сетчатки (ЦАС), которая, в свою очередь, является ветвью глазной артерии.Сосудистая сеть во внутренней части сетчатки дополнительно состоит из сплетений, образующих сосудисто-нервную единицу сетчатки [83] . Потребности внешней части сетчатки в кислороде удовлетворяются преимущественно за счет хориоидального кровообращения, а потребности внутренней сетчатки в кислороде удовлетворяются за счет кровообращения сетчатки. [84] . Кровообращение сетчатки характеризуется низкоуровневым кровотоком и высоким уровнем извлечения кислорода [85] . Он не имеет вегетативной иннервации и саморегулируется [86] [87] .Относительно большая артериовенозная разница по кислороду в ретинальной циркуляции свидетельствует о значительном потреблении кислорода во внутренней части сетчатки 90–103 [88] 90–104 . Обычно считается, что внутренняя сетчатка более восприимчива к нарушению перфузии, чем наружная сетчатка. Глазное перфузионное давление равно разнице между средним артериальным давлением (АД) и внутриглазным давлением, которое является важным фактором, определяющим глазной кровоток 90–103 [89] 90–104 . Индуцированная высоким ВГД ишемия глаза является часто используемой моделью глаукомы на животных для имитации «приступа глаукомы» при острой закрытоугольной глаукоме.Острый приступ закрытоугольной глаукомы описывает острое повышение ВГД из-за острого закрытия угла между радужной оболочкой и роговицей [90] . Необратимые ишемические повреждения в результате приступа могут поражать не только сетчатку и зрительный нерв, но и другие ткани глаза, такие как хрусталик, радужная оболочка и сфинктер радужной оболочки, что приводит к нерегулярному зрачку, атрофии радужной оболочки и глаукомфлекену. глазное перфузионное давление, что приводит к глобальной ишемии с обструкцией как ретинального, так и увеального кровообращения, о чем свидетельствует побеление радужной оболочки и глазного дна.Модель ишемии с высоким ВГД обычно повреждает внутреннюю сетчатку в гораздо большей степени, чем внешнюю сетчатку 90–103 [91] 90–104. Потенциальная роль нарушения кровотока в зрительном нерве как причины глаукомы обсуждается с 19 века. С тех пор накопилось множество доказательств; подавляющее большинство опубликованных исследований, посвященных кровотоку, сообщают о снижении перфузии глаз у пациентов с глаукомой по сравнению со здоровыми субъектами. Снижение кровотока и его скорости в сетчатке, сосудистой оболочке и ДЗН у больных глаукомой было продемонстрировано с использованием различных методов детекции [92] [93] [94] .Генерализованное сужение сосудов сетчатки характерно для распространенного глаукоматозного поражения зрительного нерва, но снижение кровотока особенно выражено в перипапиллярной области 90–103 [95] 90–104 90–103 [96] 90–104. Основной причиной этого уменьшения является скорее сосудистая дисрегуляция 90–103 [85] . Ауторегуляция может быть определена как способность органа регулировать свое кровоснабжение в соответствии с его метаболическими потребностями [97] . Внутри глаза ауторегуляция определяется как локальное сужение или расширение сосудов, вызывающее реципрокное увеличение или уменьшение сосудистого сопротивления, тем самым поддерживая постоянное снабжение питательными веществами в ответ на изменения перфузионного давления 90–103 [98] 90–104 .Циркуляция сетчатки также регулируется метаболическими факторами, и это можно назвать метаболической регуляцией или метаболической ауторегуляцией. Внеклеточный лактат приводит к сокращению или расслаблению стенки сосуда в зависимости от метаболических потребностей ткани 90–103 [99] 90–104 . Тонус сосудов сетчатки может активно регулироваться ионными или молекулярными факторами, высвобождаемыми эндотелием сосудов или окружающей нервной тканью. Эти факторы могут расслаблять или сокращать тонус сосудов, например, NO является расслабляющим фактором, активность NO способствует ауторегуляции глаза и может защищать эндотелий и слой нервных волокон от патологических стрессоров, связанных с глаукомой и ишемией 90–103 [100] 90–104 .Сосудорасширяющим свойствам NO противостоят эндотелин-1 (ЕТ-1) и ангиотензин II, которые являются сосудосуживающими факторами. Изменение активности NO и экспрессии ET-1 задокументировано у пациентов с глаукомой в различных исследованиях [101] [102] [103] [104] [105] . Способность ауторегуляции может стать менее мощной. , или может полностью выйти из строя при глаукоме, что приводит к недостаточной перфузии тканей 90–103 [106] 90–104 . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нарушенная сосудистая ауторегуляция делает головку зрительного нерва восприимчивой к снижению внутриглазного перфузионного давления, повышению ВГД и/или повышению местных метаболических потребностей 90–103 [2] 90–104 .

2.3.1. Кровяной барьер сетчатки

Нейроны сетчатки являются наиболее чувствительными и важными клетками глаза, аналогом нейронов головного мозга. Помимо жестко регулируемой гемодинамики и доставки кислорода и метаболических субстратов, интактные гематоретинальные барьеры (BRB) также являются важными требованиями для поддержания оптимальной структуры и функции сетчатки [82] . Два наиболее частых и важных заболевания сетчатки, диабетическая ретинопатия и возрастная дегенерация желтого пятна, напрямую связаны с изменениями BRB [107] .Гематоретинальный барьер ограничивает неспецифический транспорт между нейральной сетчаткой и циркулирующей кровью, поэтому поддерживает стабильное микроокружение для нейрональных клеток [108] [109] . Он образован внутренним и внешним компонентом. Хотя все сосуды сетчатки и хориоидеи происходят из глазной артерии, которая берет начало из внутренней сонной артерии, двойное кровоснабжение имеет характерные морфологические и функциональные различия 90–103 [110] 90–104 . На уровне эндотелия капилляров: капилляры, происходящие из центральной артерии сетчатки (CRA), имеют плотные соединения, такие как мозг, который образует внутренний гематоретинальный барьер, в то время как хориокапилляры имеют фенестрированный и поляризованный эндотелий [82] [ 111] .Внутренний BRB похож на гематоэнцефалический барьер; функциональная сосудисто-нервная структура состоит из сложных плотных соединений капиллярных эндотелиальных клеток сетчатки, перицитов и ножек астроцитов [112] [113] . Внутренний BRB эффективно поставляет питательные вещества в сетчатку и удаляет эндобиотики и ксенобиотики из сетчатки для поддержания постоянная среда в нейронах сетчатки [109] . Как и эндотелиальные клетки головного мозга, эндотелиальные клетки сетчатки также содержат больше митохондрий по сравнению с клетками других частей тела.Недавние исследования показали, что митохондрии в эндотелиальных клетках играют решающую роль в поддержании гематоэнцефалического барьера и BRB [114] . Ингибирование митохондрий в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга нарушает целостность ГЭБ и увеличивает проницаемость ГЭБ in vitro и in vivo 90–103 [114] 90–104 . Митохондриальная дисфункция все чаще признается соучастником сосудистых заболеваний 90–103 [114] 90–104 . Нарушение метаболизма эндотелия способствует сосудистой дисфункции при глаукоме 90–103 [115] 90–104 .Помимо поддержания целостности BRB, эндотелиальные клетки играют важную роль в местной регуляции кровотока [116] [117] [118] . Внешний BRB формируется в клетках пигментного эпителия сетчатки (RPE). слой плотными контактами между ячейками РПЭ [113] [119] . В отличие от др. эпителиальных клеток, апикальная поверхность RPE находится в прямом контакте с нервной тканью и центрально участвует в ежедневном фагоцитозе кончиков фоторецепторных клеток 90–103 [120] 90–104 .В одном направлении RPE транспортирует электролиты и воду из субретинального пространства в сосудистую оболочку, а в другом направлении RPE транспортирует глюкозу и другие питательные вещества из крови к фоторецепторам [121] . Na+K+АТФаза, расположенная апикально в клетках ПЭС, обеспечивает энергию для транспорта электролитов и воды из субретинального пространства в хориоидею [122] . Уменьшение гликолиза и продукции митохондриального АТФ при старении РПЭ коррелирует с повышенной восприимчивостью к окислительному стрессу 90–103 [123] 90–104 .

2.3.2. Кровоснабжение головки зрительного нерва

Головка зрительного нерва (ГЗН) описывает точку выхода аксонов ганглиозных клеток из глазного яблока через решетчатую пластинку. ДЗН преимущественно снабжается ветвями задней цилиарной артерии (ЗЦА) и возвратной сосудистой артерии с поверхностным слоем нервных волокон, снабжаемым ветвями центральной артерии сетчатки [89] [124] . Венозный отток ДЗН осуществляется через центральную вену сетчатки.ЗГН, по-видимому, является единственной частью центральной нервной системы, которая не имеет надлежащего гематоэнцефалического барьера, а капилляры лишены свойств гематоэнцефалического барьера [125] . Головка зрительного нерва остается точкой, в которой ганглиозные клетки сетчатки аксоны наиболее уязвимы к воздействию повышенного внутриглазного давления или ишемии; кровоток в головке зрительного нерва тонко регулируется для поддержания снабжения кислородом и питательными веществами аксонов RGC [126] . Данные, накопленные за десятилетия, свидетельствуют о том, что дисфункциональная регуляция глазного кровотока способствует глаукоматозной оптической нейропатии и играет важную роль. видную роль в процессах глаукомы [2] .При ДЗН у пациентов с глаукомой наблюдались различные виды дефектов кровотока, включая локальные дефекты наполнения, медленное наполнение и повышенную утечку [127] [128] . Повышенное внутриглазное давление потенциально ограничивает кровоток и может в конечном итоге привести к ишемии, которая может нанести ущерб головке зрительного нерва и ганглиозным клеткам сетчатки 90–103 [129] 90–104 .

2.4. Энергетический обмен в RGC

Ганглиозные клетки сетчатки (RGC), нейроны, избирательно погибающие при глаукоме, обладают чрезвычайно активным метаболизмом и особенно уязвимы к энергетической недостаточности [19] .ГКС — это специализированные выходные нейроны глаза, которые предназначены для передачи обильного набора визуальной информации от сетчатки в мозг. 90% всех сенсорных сигналов, которые интегрируются в мозг, имеют зрительное происхождение [130] , и все, что мозг знает о содержании визуального мира, построено на пиковой активности ГКС [131] . Как и большинство нейронов, RGC поляризованы на дендритные и аксональные компартменты, которые связаны с телом клетки. Входные сигналы собираются дендритами, а выходные данные распространяются от тела клетки через аксоны [132] .Каждый субклеточный компонент RGC расположен в другом слое сетчатки, их соматы располагаются вдоль внутреннего края сетчатки, в слое ганглиозных клеток сетчатки (GCL), а их дендриты переплетаются с амакриновыми и биполярными клетками во внутреннем плексиформном слое. (ИПЛ). Немиелинизированные аксоны RGC находятся в слое нервных волокон сетчатки, а миелинизированные аксоны образуют зрительный нерв. Компоненты также заметно различаются по структуре и функциям; следовательно, потребности в энергии и распределение каждого компонента также различны, о чем свидетельствует неравномерное распределение митохондрий и АТФ в RGC, означающее наличие внутриклеточных потребностей в энергии 90–103 [132] 90–104 .Предыдущие исследования на животных моделях глаукомы также предполагают, что не все RGC могут быть затронуты одинаково; различные типы RGC реагируют на повышение ВГД в разное время и в разной степени 90–103 [133] 90–104 . Дегенерация и функциональная потеря, по-видимому, влияют на нейрональные процессы в дендритах и ​​аксонах задолго до образования тела клетки в сетчатке [7] [134] [135] . Некоторые исследования показали, что дендритные стволы некоторых RGC кажутся более пораженными, чем другие, на поздней стадии глаукомы [136] [137] [138] , и все еще можно наблюдать области относительно незатронутых клеток [139] [140] .Самая последняя оценка числа различных типов RGC, обнаруженных в сетчатке млекопитающих, составляет около 30, при этом более половины этих типов окончательно идентифицированы [141] . Тем не менее, по-прежнему сложно всесторонне определить правила, определяющие, какие типы RGC наиболее восприимчивы или устойчивы к глаукоматозным повреждениям [142] . аксоны более уязвимы, и окончательные выводы еще не завершены из-за большого разнообразия типов RGC [142] .В то время как разнообразие моделей животных, на которых изучалась экспериментальная глаукома, предоставило противоречивые данные, оно также привело к повторяющимся доказательствам, подтверждающим гипотезу о том, что процесс дегенерации RGC может быть разделен на субклеточном уровне, посредством чего в соме возникают независимые пути дегенерации. аксон, дендрит и их синапс [143] [144] [145] [146] .Каждый субклеточный компонент RGC значительно отличается по структуре, функциям и внеклеточной среде [132] .Вместо того, чтобы пытаться понять RGC как однородную структуру, удобнее рассматривать RGC как ряд компартментов, чтобы понять патогенные процессы, участвующие в его дегенерации в патогенезе глаукомы 90–103 [146] 90–104. В следующих разделах мы разделим RGC на четыре субклеточных компонента: (1) расположенные соматы RGC, (2) дендриты RGC и их синапсы, (3) мон-миелинизированные аксоны в слое нервных волокон и в ДЗН и (4) миелинизированные аксоны в орбите и черепной области, которые расположены внутри зрительного нерва.Обсуждаются отличительные особенности энергетического метаболизма и ответ на физиологические и патологические вызовы каждого компартмента, соответственно (рис. 1). Рисунок 1. Отличительные метаболические особенности ганглиозных клеток сетчатки (RGC). RGC поляризованы на дендритные и аксональные компартменты, которые связаны с телом клетки. Тела RGC располагаются в слое ганглиозных клеток (GCL). Все органеллы, включая митохондрии в RGC, синтезируются в теле клетки и затем транспортируются в целевые участки.Дендриты RGC получают входные данные от биполярных клеток и разветвляются во внутреннем плексиформном слое (IPL). Несмотря на уникальные метаболические особенности IPL, дендриты RGC в основном зависят от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) для получения АТФ и особенно восприимчивы к различным повреждениям. Дендритные ответвления RGCs вне субламины IPL одними из первых подвергаются сморщиванию и гибели после очень кратковременного воздействия повышенного давления. Аксоны RGCs соединяют глаз с мозгом и испытывают значительный метаболический стресс как в здоровом, так и в болезненном состоянии.Митохондрии распределены асимметрично вдоль аксонов зрительного нерва, при этом концентрация региональных органелл тесно коррелирует с локальными потребностями в энергии. Активность митохондриальных ферментов и иммунореактивность выше в этих немиелинизированных областях. Из-за отсутствия приветственной проводимости энергетические потребности немиелинизированных аксонов в RNFL необычно высоки, что делает их уязвимыми для нарушений, которые приводят к истощению энергии и, в конечном итоге, к функциональной недостаточности. Предполагается, что первоначальное повреждение после повышения ВГД происходит в аксональном компартменте клетки в решетчатой ​​пластинке диска зрительного нерва.Сразу кзади от склерального ламинара аксоны миелинизированы. Миелинизация обеспечивает приветственную проводимость потенциалов действия, что снижает потребность клетки в энергии; Уровень цитохром-с-оксидазы резко падает в ретробульбарном отделе зрительного нерва. Имеется большое количество исследований по количественному измерению продукции энергии в сетчатке. Однако измерения, специально нацеленные на метаболизм ГКС, остаются редкими. Были использованы различные методы, чтобы отразить характер потребления и распределения энергии в различных субклеточных компонентах RGCs, таких как распределение митохондрий, экспрессия цитохромоксидазы и присутствие нейроглобина.Тем не менее, каждая методика также имеет свои технические ограничения, и это только показатели метаболизма, не обязательно линейно связанные с потреблением кислорода. В настоящее время невозможно определить точные изменения использования энергии при глаукоме. Отсутствие конкретных знаний о потреблении и распределении энергии в субклеточных компонентах RGC является ограничением в нашем анализе глаукомы.

2.4.1. Энергетический обмен в RGC Somata

Все компартменты RGC критически зависят от тела клетки для биогенеза органелл.Все органеллы в RGC синтезируются в теле клетки, а затем транспортируются в целевые места. Функциональная активность и выживание RGC аксонов и дендритов зависят от RGC somata [147] . Повреждение тела клетки оказывает разрушительное воздействие на функцию и выживание всей клетки. Тела RGC расположены в слое RGC. Слой RGC имеет богатое кровоснабжение [27] [148] . Митохондриальный биогенез и белок происходят в клеточных соматах RGC вместе с высокой ферментативной активностью в IPL и окружающих RGCs [27] .Обычно считается, что митохондрии располагаются вокруг ядра, что приводит к относительной гипоксии 90–103 [149] 90–104 . Относительная внутриклеточная гипоксия вокруг сомы может играть важную защитную роль в снижении повреждения нуклеиновых кислот [146] [150] атакой свободных радикалов. Один RGC передает информацию от многочисленных фоторецепторов в мозг; тело его клетки значительно больше по сравнению с другими нейронами сетчатки. Предполагается, что ГКС с более крупными соматами и аксонами могут быть избирательно уязвимы к повышению ВГД 90–103 [142] 90–104 .По сравнению с нормальными зрительными нервами, глаукоматозные зрительные нервы имели большую потерю аксонов большого диаметра, что может указывать на селективную потерю среди RGCs [151] [152] . Более ранние работы на приматах и ​​тканях человека также подтвердили концепцию, что RGCs с самыми большими клеточными телами и аксонами наиболее восприимчивы к повреждениям [153] [154] . Стоит отметить, что эта концепция весьма противоречива, и она не обязательно указывает на избирательную уязвимость конкретного RGC типа [142].В более поздних исследованиях было продемонстрировано, что сморщивание клеточной сомы, вероятно, было стадией дегенерации до потери клеток, и поднял вопрос о том, были ли в предыдущей работе ошибочными идентифицированы большие и малые RGC из-за сморщивания клеток 90–103 [155] 90–104 .

2.4.2. Энергетический обмен в дендритах RGC и их синапсах 90–109

Дендриты RGC получают входные данные от биполярных клеток, которые передают сигналы от фоторецепторов и от амакриновых клеток, которые разветвляются во внутреннем плексиформном слое (IPL) [132] .Ввод, полученный от синаптической сети, интегрируется и суммируется в дендритах RGC до того, как потенциал действия может быть инициирован в бугорке аксона, что приводит к ответу «все или ничего» [156] . Аксонный холмик является местом наибольшей концентрации чувствительных к напряжению натриевых каналов в нейронах и, следовательно, местом высокого потребления энергии 90–103 [157] 90–104. По сравнению с другими капиллярными сетями сетчатки, сети, снабжающие IPL, имеют меньший диаметр капилляра, меньшие значения плотности капилляра и сложная трехмерная конфигурация [27] .Считается, что такие структурные адаптации максимизируют доставку питательных веществ к энергозависимым синапсам, сохраняя при этом оптическую прозрачность внутренней части сетчатки. В условиях гипоксии больше кислорода может быть доступно для IPL из хориоидального кровообращения [158] [159] . Несмотря на уникальные метаболические особенности IPL, дендриты и синапсы RGC по-прежнему особенно восприимчивы к различным повреждениям. Одним из признаков дегенерации ГКС является снижение чувствительности к свету и редукция возбуждающих синапсов на дендритном дереве клетки [133] [160] [161] .Имеются противоречивые данные относительно того, являются ли дендриты RGC первым компартментом, который нарушается, когда физиологические или патологические воздействия предъявляются к RGCs [162] [163] . В модели глаукомы у мышей дендритные ответвления некоторых подтипов RGC обнаруживают значительные изменения в структуре после очень кратковременного воздействия повышенного ВГД, особенно RGC внутри субламина внутреннего плексиформного слоя одними из первых подвергаются сморщиванию и гибели 90–103 [164]. ] .Мыши с дефицитом OPA1 (Opa1+/-), модель аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, которая также характеризуется селективной гибелью ГКС, демонстрируют атрофию дендритов ГКС и накопление фрагментированных митохондрий на дендритах до явного нарушения зрения и утраты ГКС 90–103 [165] 90–104 .

2.4.3. Энергетический обмен в аксонах RGC

Аксональная дегенерация ганглиозных клеток сетчатки (RGCs) и апоптотическая гибель их клеточных тел наблюдаются клинически у больных глаукомой. Аномальное набухание и скопление митохондрий в аксонах RGC были идентифицированы после длительного повышения ВГД 90–103 [166] 90–104 .Было высказано предположение, что первоначальное повреждение аксонов ГКС происходит на уровне решетчатой ​​пластинки 90–103 [167] 90–104. Аксоны ГКС соединяют глаз с мозгом; они испытывают значительный метаболический стресс как в здоровом, так и в болезненном состоянии 90–103 [126] 90–104 . Стоит отметить, что объем аксона оценивается в 80% от общего объема RGC на основании опубликованных данных [126] [152] [168] и отсутствия скачкообразной проводимости в немиелинизированной внутриглазной части аксонов RGC возлагают определенную биоэнергетическую нагрузку на этот клеточный компонент.В то время как сома клетки является основным местом для производства энергии и синтеза белка, есть свидетельства того, что аксоны дополняют некоторые из этих функций, поскольку они имеют сходный митохондриальный профиль с соматой [169] . Митохондрии распределены асимметрично вдоль аксонов зрительного нерва. с региональными концентрациями органелл, тесно коррелирующими с местными потребностями в энергии; распределение и локализация митохондрий вдоль аксонов RGC имеют решающее значение для нормальной функции [170] [171] .Гистохимические и иммуногистохимические данные показывают, что активность митохондриальных ферментов и иммунореактивность выше в этих немиелинизированных областях [172] [173] [174] .

Безмиелиновый аксон в сетчатке и ДЗН

Слой нервных волокон представляет собой внутренний слой сетчатки из немиелинизированных аксонов ганглиозных клеток. Из-за отсутствия приветственной проводимости их энергетические потребности необычайно высоки. Существует региональный слой капиллярной сети, называемый радиальным парапапиллярным капиллярным сплетением, который проходит параллельно с аксонами НФЛ, специфически снабжая пучки [175] [176] [177] .НФЛ экспрессирует высокий уровень цитохром с-оксидазы и Na+K+-АТФазы, сравнивая немиелинизированные аксоны в головном мозге [69] [74] , а также наличие нейроглобина и относительно плотных астроцитов в НФЛ [27] [148] [178] , что указывает на высокую степень деполяризующей и реполяризующей активности внутри. Кроме того, с помощью просвечивающей электронной микроскопии показано, что немиелинизированная часть аксонов RGC у приматов (включая людей) демонстрирует варикозное расширение вен, богатое митохондриями, что позволяет предположить, что локальные энергетические потребности немиелинизированных аксонов высоки 90–103 [179]. ] .Характер концентрации митохондрий в немиелинизированных сегментах напоминает таковой в миелинизированных сегментах, но для волокон толще 0,7 мкм объемная доля вдвое больше 90 103 [180] 90 104 . высокие метаболические потребности сдерживаются требованием относительной оптической прозрачности. Тонкий метаболический баланс между потребностью в энергии и доставкой энергии ставит немиелинизированные аксоны в НФЛ в уязвимое положение для целого ряда нарушений, которые приводят к истощению энергии и, в конечном итоге, к функциональной недостаточности. особенно гипоксические и ишемические инсульты [126] .

2.4.4. Аксоны в ONH

Нервные волокна проходят от диска зрительного нерва через ситовидную структуру, называемую решетчатой ​​пластинкой, в экстраокулярное пространство. In vitro отслеживание индивидуальных путей аксонов в головке зрительного нерва человека показало, что некоторые аксоны не идут прямым курсом через решетчатую пластинку (LC) [181] . Некоторые аксоны подвергаются довольно сложному частичному перекресту на краю диска зрительного нерва, при котором аксоны периферических и центральных ганглиозных клеток сетчатки смешиваются, занимая правильное положение внутри ретробульбарного зрительного нерва. 184] .Некоторые аксоны даже проходят между пластинами LC вместо того, чтобы идти прямо через него. Предполагается, что после повышения ВГД различной продолжительности и амплитуды сначала поражается аксональный компартмент клетки решетчатой ​​пластинки диска зрительного нерва, что приводит к нарушению аксонального транспорта и инициированию процесса дегенерации.

2.4.5. Миелинизированные аксоны в области орбиты и черепа (зрительный нерв) 90 109

Сразу кзади от склерального ламинара аксоны окружены олигодендроцитами, когда они входят в ретроламинарную часть зрительного нерва [185] .Миелинизация позволяет проводить скачкообразную проводимость потенциалов действия, что снижает потребность клетки в энергии; Уровень цитохром с-оксидазы резко падает в ретробульбарном зрительном нерве 90–103 [74] 90–104. Аксоны, формирующие зрительный нерв, имеют средний диаметр 1 мм, но могут варьироваться от 0,7 до 10 мкм в диаметре 90–103 [186] 90–104. Меньшие аксоны исходят из меньших ГКС центральной части сетчатки, а более крупные аксоны исходят из ГКС периферической сетчатки [187] .Зрительный нерв имеет ту же организацию, что и белое вещество головного мозга, особенно если сравнить строение глии и организацию сосудистой сети в этих двух структурах 90–103 [132] 90–104 .

2.5. Энергетический обмен в глиальных клетках

Точные механизмы, ведущие к апоптозу при глаукоме, неясны. Однако ясно, кроме ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов; апоптоз также приводит к разрушению поддерживающих глиальных клеток, что приводит к характерному раскопкам ONH [188] .При гипоксическом стрессе наблюдается увеличение астроцитов в ЗГН у больных глаукомой 90–103 [189] 90–104 90–103 [190] 90–104 . Наличие окислительного повреждения также обнаружено в астроцитах преламинарной головки зрительного нерва при первичной открытоугольной глаукоме человека 90–103 [191] 90–104 . Также показано, что активированные астроциты реагируют на повышение ВГД защитными факторами; астроциты в головках зрительного нерва человека с глаукомой демонстрируют повышенную экспрессию глутамат-цистеинлигазы, скорость-лимитирующего фермента синтеза глутатиона (GSH) [188] [192] .Антиоксидантные свойства GSH защищают митохондриальную цепь переноса электронов от окислительного повреждения. Глиальные клетки защищают и поддерживают аксоны ганглиозных клеток сетчатки при переходе от глаза к мозгу. Более крупные сосуды внутренней сосудистой сети сетчатки лежат в самой внутренней части сетчатки, близко к внутренней пограничной мембране. Их стенки находятся в тесной пространственной взаимосвязи с глиальными клетками, в основном астроцитами, которые прижимают сосуды к внутренней части сетчатки и сохраняют их целостность [193] [194] .Так же и в головке зрительного нерва почти 50% клеток составляют глии [195] , а астроциты составляют основную часть этой популяции и образуют глиальные трубки в преламинарной части зрительного нерва, через которые проходят пучки аксонов. для входа в зрительный нерв [188] [196] . Они играют ключевую роль в поддержании соответствующей клеточной среды для аксонов RGC. Щелевые соединения, которые соединяют астроциты, действуют как синцитий для буферизации изменений во внеклеточной среде аксона [197] .Гипотеза лактатного челнока астроцитов-нейронов (ANLS) предложена Pellerin and Magistretti et al. [198] . Они представили доказательства того, что поглощение глутамата астроцитами приводит к активации Na+/K+ АТФазы, которая запускает поглощение глюкозы и ее гликолитический процессинг 90–103 [199] 90–104 . Затем глюкоза метаболизируется до лактата, способствуя зависимому от активности питанию энергетических потребностей нейронов, связанных с синаптической передачей [199] [200] .Они предположили, что производство астроцитарного лактата регулируется выработкой нейронами глутамата, предполагая, что существует обратная связь между энергоснабжением и потребностью в нейротрансмиссии. Стоит отметить, что эта концепция является спорной в этой области. В то время как глутамат индуцирует сильный метаболический ответ в астроцитах (снижение уровня АТФ и стимуляция поглощения глюкозы), ГАМК не связывает ингибирующую активность нейронов с использованием глюкозы 90–103 [201] 90–104. использование лактата из клеток глии в качестве топлива неясно.Имеются данные о распространенной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) по всей сетчатке. Активность преимущественно обусловлена ​​ЛДГ-В во внутренней части сетчатки. Показано, что регулируемая кислородом экспрессия LDH-B противоположна экспрессии LDH-A [196] и комплементарна ей. Как в сосудистых, так и в аваскулярных клетках сетчатки ген LDH-B был репрессирован после гипоксии и реактивирован после кислородной реперфузии 90–103 [202] 90–104 . LDH-B также сильно экспрессируется в RGCs. Однако предпочтительным энергетическим субстратом нейронов сетчатки является глюкоза; возможно, RGC могут использовать и другие энергетические субстраты, такие как лактат.Однако эта гипотеза требует дальнейшего уточнения. В целом, модель ANLS неадекватно объясняет многие ключевые особенности метаболических отношений между нейронами и глией [203] [204] .

Эта запись адаптирована из 10.

Оставить ответ